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		Remarques: Les limites de l'analyse statistique mendélienne sont assez difficiles à cerner mais on peut s'y essayer de façon très imparfaite: * la notion de lignée pure statistique est dépendante d'une observation phénotypique et, étant donné que le lien n'est pas absolu entre génotype et phénotype (vois aussi cours de terminale S), la notion de lignée pure n'est pas neutre, elle repose sur une observation statistique dont on ne connaît pas la causalité matérielle permanente (si elle existe). Il était d'usage de rappeler dans les manuels scolaires des éditions précédentes combien cette relation était complexe; on citait par exemple les animaux albinos (souris, rats...) chez qui l'albinisme était relié à des caractères comportementaux (agressivité...), ou encore chez la drosophile la découverte de plusieurs gènes différents codant pour la couleur sombre du corps (sable, ebony, black...) ; ou enfin la longueur des oreilles chez certaines races de lapins que l'on sait être sous la dépendance de plusieurs gènes additionnant leurs effets. La liaison gène-caractère Ces notions sont extraites de l'article de Philippe MATHY sur la génétique de l'album de famille puis complétées à ma façon caractère mendélien s.s. = caractère monogénique correspondance biunivoque entre génotype et phénotype (un gène - un caractère), les caractères et les gènes étant considérés comme indépendants ces caractères sont extrêmement rares chez les plantes et les animaux, leur existence est à démontrer chez l'homme. caractère mendélien élargi (s.l.) par exemple au sens des caractères obéissant aux lois de John Duff polygénie des gènes - un caractère ; tout le monde s'accorde à dire que pour l'homme la plupart des traits phénotypiques sont conditionnés par plusieurs gènes pléiotropie un gène - des caractères ; un même gène peut conditionner plusieurs caractères épistasie interaction non alléliques entre gènes : des gènes conditionnant des caractères différents pouvant moduler (gènes "modificateurs") l'aspect de l'un des caractères les effets cités entre gènes ou entre caractères sont additifs et des interactions peuvent avoir lieu mais la correspondance gène-caractère n'est pas remis en cause : le gène associé au caractère mendélien au sens large est une particule transmissible héréditairement, il a un support matériel partagé par les parents et transmis aux descendants Pour éviter une glissement de sens il suffit de définir précisément la notion de caractère ; en voici un essai en utilisant le terme matériel au sens de matière (objet des sens et quantifiable expérimentalement) : Un caractère matériel peut être défini comme un trait phénotypique matériel de l'individu, mesurable expérimentalement à l'aide de paramètres physiques et susceptible d'être décomposé en éléments moléculaires. On peut convenir d'appeller gène ce qui est transmissible héréditairement et qui est associé à un ou plusieurs caractères et de façon plus ou moins univoque. Il est aussi essentiel de souligner que si le caractère est associé au gène, ce n'est pas le gène qui détermine ou gouverne l'apparition du caractère mais la cellule qui exprime ou non le gène. Le gène est la matière nécessaire mais pas suffisante à l'expression d'un caractère. Les caractères matériels d'un adulte ne sont pas portés par le gamète même si le gamète comporte les gènes nécessaires à l'expression de ce caractère qui pourra ou non être exprimé. Le gène est ici une particule héréditaire, une unité de transmission d'un caractère matériel. Il est donc inadéquat de parler du caractère "couleur des yeux" si l'on se réfère à autre chose qu'à l'origine matérielle de la pigmentation de l'iris. Le déterminisme (causalité) d'un caractère matériel est donc sous le contrôle d'éléments matériels dont les gènes (au sens de portions d'ADN) sont certainement un des éléments essentiels. A ce sujet il me paraît tout à fait souhaitable, comme le propose Philippe MATHY, de remplacer les termes "gouverne" ou "contrôle" par "est associé à". Ainsi on pourra dire que chez l'homme le caractère matériel couleur des yeux est certainement associé à plusieurs gènes dont certains sont déjà connus. On peut aussi critiquer le fait d'attribuer toutes les couleurs des yeux à un caractère unique : si un caractère matériel comme yeux bleus peut être relativement clairement défini il est tout à fait possible que la couleur jaune d'un oeil ne soit plus du tout due à un problème de pigmentation mais à un problème par exemple de vascularisation. Il faut donc se méfier et essayer de déterminer les caractères matériels au plus près des molécules. Si cela est assez facile pour un procaryote, cela devient nettement plus difficile lorsque l'on s'intéresse à des eucaryotes et a fortiori à l'homme. De la même façon il est tout à fait légitime de parler du caractère "hémoglobine normale" pour un homme. Par contre le caractère "sain" ne veut rien dire, ni le caractère "agressif" ou "homosexuel". Le mot caractère, pris au sens de caractère matériel, ne s'applique pas aux composantes comportementales d'un individu, encore moins d'un homme. Toujours dans ce sens une maladie humaine est un événement qui n'est pas réductible à l'ensemble de ces caractères matériels associés à des symptômes (et donc aux gènes associés à ces caractères matériels) même s'ils constituent une voie de recherche. Remarques : *Pour éviter de diluer la causalité d'un caractère physiologique ou même comportemental d'un organisme on pourrait essayer de formaliser les relations entre un caractère et les composantes du vivant : matière, énergie et information. Un caractère biologique au sens large comme par exemple la mobilité d'une bactérie (pour prendre un exemple peut-être plus simple) est sous la dépendance de déterminismes matériels, énergétiques et informatifs. Par exemple pour Escherichia coli : la mobilité fait appel à des flagelles dont la structure est connue, le mécanisme de rotation et son déterminisme énergétique a même été assez clairement précisé. On connaît de façon séparée les gènes associés à chaque caractère matériel comme les protéines flagellaires, les molécules d'ATP synthase... Du point de vue éthologique, le chimiotactisme a aussi été mis en évidence et quantifié et on imagine aisément un support moléculaire avec des chimiorécepteurs... Mais que sait-on de l'information qui détermine un comportement et est-il totalement déterminé ? Actuellement la biologie moléculaire matérialiste propose une information codée par l'ADN, le comportement résultant du fonctionnement imbriqué des différentes unités du vivant matériel. le déterminisme est total. Tout comportement étant alors obligatoirement le résultat des composantes matérielles génétiques et environnementales. Le hasard n'est que le flou de la pensée (ou du programme informatique) qui ne peut arriver à imaginer (ou à modéliser et donc à calculer) l'interaction simultanée de causes aussi innombrables. Il n'y a qu'une illusion de comportement. * Voir le nouveau (2003) cours de 1ère S pour un essai de clarification des termes de "caractère", "génotype" et "phénotype". * tant que l'on considère un, deux, voire trois caractères, l'analyse statistique est possible mais dès que l'on atteint des cas de polyhybridisme, l'analyse statistique expérimentale n'est plus possible: réaliser 16 384 croisements (128x128) pour tester les 128 génotypes théoriques possibles (27) que l'on peut imaginer avec 7 couples de caractères n'est pas réaliste. * de la même manière, l'analyse statistique des F3 qui suppose de nombreux croisements est pratiquement impossible au-delà de deux caractères. * enfin l'application à l'étude de l'hérédité humaine me paraît indue. Il ne peut y avoir d'analyse statistique de la descendance pour des familles qui dans le meilleurs des cas atteignent la dizaine d'enfants. Que l'on fasse une analyse héréditaire à l'aide de la méthode préalablement justifiée se conçoit mais l'étude des arbres généalogiques humains ne permet en aucun cas de trouver une justification de l'analyse statistique de la transmission des caractères (voir cours de TS). Quel est donc l'intérêt pédagogique d'une étude mendélienne ? Un intérêt historique certain. Aussi bien pour l'histoire des concepts et des acteurs que pour celle de la méthode expérimentale en précisant bien d'une part l'hypothèse principale de Mendel (particules transmissibles support de l"hérédité) et d'autre part en présentant les résultats de croisements et l'analyse de ces résultats sans autre données que celles de Mendel. Viendra ensuite, après les observations cytologiques et chromosomiques, l'hypothèse des chromosomes, support de l'hérédité (notion très imparfaite qui n'est qu'une étape dans la démarche). Mais il est ridicule de vouloir illustrer les mécanismes cytologiques et chromosomiques de la méiose et de la fécondation à l'aide de ces analyses statistiques. Si l'on se réfère au programme de terminale S actuel c'est pourtant cette démarche qui est adoptée. On fait observer les phénomènes cytologiques et chromosomiques intervenant lors d'un cycle de reproduction. Puis on présente l'analyse statistique comme une justification des mécanismes chromosomiques. La démarche est inversée. Il est indispensable de la rectifier. (Pour un lecteur attentif de ces pages vous noterez que le problème de fond se résume d'une part à l'abandon de la méthode expérimentale, d'autre part à une conception erronnée du vivant, la vie étant réduite à des mécanismes). Jusqu'ici la génétique et l'embryologie peuvent être concilées. Mais c'est avec le développement de la biologie moléculaire que la notion de gène va échapper aux théoriciens de l'hérédité. Certains auteurs (comme Carlson, ), en ce début du XXIème siècle considèrent que l'on peut garder et approfondir le lien entre hérédité et chromosomes et s'affranchir de la vision moléculaire devenue obscure. retour plan
	2.2 Du gène bactérien au gène moléculaire, unité de fonction
transformation bactérienne (F. Griffith) G. Beadle et E. Tatum		Les gènes mendéliens et morganiens sont chromosomiques et donc eucaryotes. Mais dès les années 1930 les microbiologistes s'efforcent de prouver que la notion de gène est aussi pertinente pour la transmission des caractères héréditaires des bactéries. C'est probablement un point fondamental qui va faire basculer la génétique vers la génétique moléculaire en se séparant de la cytologie, quasiement inaccessible pour de si petits organismes. C'est Fred Griffith (1877-1941), en 1928, qui découvre la transformation bactérienne, mais s'il prouve la présence d'un facteur transformant, il ne le met pas en relation avec l'ADN, ce qui ne sera fait que 10 ans plus tard par Oswald Avery et ses collègues. De plus ces tranbsformations ne SONT PAS RELIÉES AUX MUTATIONS et donc aux gènes des eucaryotes. Expérience de Fred Griffith (1928) avec commentaires à partir du vocabulaire et des notions actuels Il utilise deux souches de pneumocoques. La bactérie Streptococcus pneumoniae (ou Pneumococcus), est virulente grâce notamment à une capsule polysaccharidique qui la protège de la lyse lors de la phagocytose. On parle de forme S (smooth = lisse en anglais) car la colonie sur gélose prend un aspect lisse et brillant. Il apparaît dans les cultures des souches R par mutation qui perdent leur capsule. Les colonies de souches R ont un aspect rugueux et mat (rough = rugueux en anglais). Il existe plusieurs souches nommées SI-RI, SII-RII, SIII-RIII suivant les types de polysaccharides de la capsule. Il existe des mutations reverse mais toujours au sein d'une même souche (RII vers SII par exemple). Griffith, en 1928, inocule à une souris une petite quantité de pneumocoques RII avec une grande quantité de pneumocoques SIII "tués" à 60°C pendant 30 min. Le sang prélevé sur des souris sacrifiées ultérieurement est mis en culture et il apparaît des bactéries de forme SIII vivantes et virulentes (avec une capsule). Griffith suggère que le SIII tués ont fourni une protéine spécifique aux RII leur permettant de fabriquer une capsule. Il existe donc une transformation de la souche RII en souche SIII à moins de proposer une reviviscence des SIII. Ce principe transformant reste à découvrir. Quelques points d'analyse de cette expérience: une mutation reverse aurait donné des SII on pourrait imaginer que les RII se glissent dans les capsules des SIII, mais si l'on réalise l'expérience avec des SIII débarassées de leur capsule on obtient toujours des SIII vivantes avec une capsule le traitement à 60°C est suffisant pour dénaturer les protéines (de façon irréversible): jamais aucune souche "tuée" ne devient virulente, sauf par mutation... Ayant trouvé sur internet la publication originale de Griffith, mon analyse a quelque peu changé: voir une page complémentaire L'article de Luria, S. E., and M. Delbrück de 1943 : Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance (Genetics, 28: 491-511 -http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/holdings/l/slmd-43.pdf) est considéré par certains comme le premier papier qui expose clairement des arguments (statistiques) tendant à prouver que les bactéries ont aussi des gènes (raisonnement basé sur l'apparition de mutations). «We consider the above results as proof that in our case the resistance to virus is due to a heritable change of the bacterial cell which occurs independently of the action of the virus.» (Nous considérons que les résultats ci-dessus sont la preuve que, dans notre cas expérimental, la résistance aux virus est due à l'apparition d'un caractère héréditable chez la cellule bactérienne, de façon indépendante de l'action du virus). Lorsque George Beadle et Edward Tatum en 1941 cherchent un matériel expérimental pour établir un lien entre mutants et métabolisme, il choississent Neurospora crassa, un champignon, et donc un eucaryote, car, malgré le fait qu'Edward Tatum soit microbiologiste, la notion de gène bactérien n'est pas encore admise (voir page sur ces deux auteurs). Par contre lorsque Tatum travaillera seul après 1946 il retournera aux bactéries pour lesquelles la notion de gène étaient désormais admise.   retour plan

http://www.dartmouth.edu/~bio70/papers.html

Scott Gilbert, The Embryological Orgins of the Gene Theory (http://zygote.swarthmore.edu/gene1.html)

Scott Gilbert, Cellular Politics: Ernest Everett Just, Richard B. Goldschmidt, and the Attempt to Reconcile Embryology and Genetics (http://zygote.swarthmore.edu/gene2.html)

Scott Gilbert, Induction and the Origins of Developmental Genetics (http://zygote.swarthmore.edu/gene3a.html)

Scott Gilbert, Enzymatic Adaptation and the Entrance of Molecular Biology into Embryology (http://zygote.swarthmore.edu/gene5a.html)

De l'information génétique au programme génétique

La deuxième étape pourrait être qualifiée de période de domination des biochimistes et des physiciens. Elle correspond au passage de la notion de gène "héréditaire", particule chromosomique et support des caractères héréditaires au gène "fonctionnel", séquence de nucléotides, exprimé par la cellule sous forme d'une chaîne polypetidique. Puis, par une dérive dont on peut essayer de retrouver l'origine, les gènes fonctionnels ont été assimilés aux gènes héréditaires associés aux caractères des organismes. Nous critiquerons cette démarche en prônant un retour de la prééminence de la biologie sur la chimie, du moins pour ces questions sur le vivant.

Il est difficile d'arriver à savoir quand a pris forme la théorie de l'information génétique telle qu'elle est comprise par nombre de nos contemporains. Il semble que certains physiciens et chimistes y soient pour beaucoup (il est intéressant de noter que nombre des chercheurs cités dans cette page ont commencé par des études de physique et de chimie et ne sont venus à la biologie moléculaire que plus tard). Max Delbrück (1906-1981) qui fit partie du groupe du phage, et qui proposa notamment une interprétation quantique des mutations qui représenteraient un saut entre deux états stables du gène, semble avoir influencé Erwin Schrödinger (1887-1961) qui dans son livre "Qu'est-ce que la vie ?", publié en 1944, parle déjà de programme génétique (?) en ces termes "ces chromosomes (...) qui contiennent sous la forme d'une espèce de code le modèle intégral du développement futur de l'individu et de son fonctionnement dans l'état adulte" (cité dans "La naissance de la biologie moléculaire"). On peut aussi souligner le rôle de Linus Pauling (1901-1994) qui, en plus de ses découvertes fondamentales en chimie publiées notamment dans "La nature de la liaison chimique" en 1939 et "Chimie générale" en 1947, est celui qui a montré le rôle essentiel des liaisons faibles en biochimie (une bonne part de la compréhension moléculaire que l'on a du vivant actuellement est due à ses idées), mais il est aussi le découvreur des hélice alpha et feuillets béta des protéines avec Corey en 1951, ou encore celui qui proposé, en 1965, avec Emile Zuckerkandl, le concept d'horloge moléculaire.

C'est Archibald Garrod (1857-?) qui exprime la première fois la possible relation entre un gène et une enzyme. Il travaille sur une anomalie métabolique humaine: l'alcaptonurie, qui affecte le métabolisme de la tyrosine et de la phénylalanine (voir phénylcétonurie). Il propose en 1909 dans un article intitulé "Les erreurs innées du métabolisme", de justifier des déficiences enzymatiques héréditaires de l'homme (albinisme, cystinurie, pentosurie...) par des anomalies génétiques dues à l'inactivation de gènes codant pour certaines enzymes. Mais c'est George Wells Beadle (1903-1989) et Edward Tatum qui, en 1941, établissent de façon expérimentale cette relation chez les mutants métaboliques de Neurospora crassa.

C'est Oswald Avery (1877-1955) et ses collègues Colin McLeod et McLyn McCarthy, qui réussisent à purifier le facteur transformant du pneumocoque après d'innombrables tentatives infructueuses de nombreux chercheurs pendant 10 ans. Leur publication date de 1944.

En analysant ces deux expériences dans une perspective moderne, on a voulu avoir la preuve que l'ADN est une molécule transmissible et suceptible d'être utilisée par une cellule procaryote pour modifier une de ses caractéristiques structurales : ici la synthèse d'une capsule. Je pense qu'à partir de la publication originale qui est accessible sur internet on peut affirmer que cette interprétation est plus que douteuse Voir une page complémentaire

A partir de 1937, Max Delbrück (1906-1981) travaille sur le bactériophage et fonde ce qui va devenir la "Groupe du phage" avec l'arrivée en 1941 de Salvador Luria puis de Alfred Hershey en 1943. Une publication marquante de ces années est l'expérience complémentaire de Alfred Hershey et Martha Chase de 1952 qui confirme le rôle de l'ADN comme porteur de l'information génétique du phage T2.

Expérience de Hershey et Chase, 1952

Le 32P est utilisé comme traceur pour l'ADN et le 35S pour les protéines. L'expérience utilise des bactériophages T2 qui se reproduisent dans une bactérie: Escherichia coli. Deux lots de virions sont incubés en présence d'E. coli: le lot 1 possède de l'ADN marqué au 32P et le lot 2 des protéines de la capside marquées au 35S. Chaque culture est ensuite mixée et centrifugée. Pour le lot 1, c'est le culot qui est radioactif (30% de la radioactivité initiale), alors que c'est le surnageant du lot 2 qui est radioactif. Les culots sont mis en culture et produisent des virus. On observe une radioactivité de 30% de la radioactivité initiale dans le lot 1 Lors de l'infection virale étudiée, c'est donc bien l'ADN du phage T2 (et non les protéines de la capsule) qui contient l'information génétique et est transféré à la cellule hôte. Cet ADN contient l'information nécessaire à la synthèse de nouveaux virions par la cellule hôte.

Toujours dans la même optique cette expérience prouve que l'ADN contenu dans les virus et injecté dans les cellules hôtes bactériennes peut être utilisé par celles-ci pour produire de nouvelles particules virales.

Cette expérience semble avoir eu un retentissement très grand notamment du fait qu'elle fut publiée à peu près en même temps que le modèle de la structure de la molécule d'ADN en 1953 par James Dewey Watson (1928-) et Francis Harry Compton Crick (1916-). Le modèle en double hélice a été élaboré à partir de la composition chimique de l'ADN, notamment grâce aux travaux de Erwin Chargraff (1905-) (qui avait montré que, pour toute molécule d'ADN, le nombre de molécules d'adénine est égal au nombre de molécules de thymine (A=T) et que celui de cytosine est égal à celui de guanine (C=G)), des clichés de diffraction X d'ADN cristallisé obtenus par Maurice Wilkins et de Rosalind Franklin décédée prématuremment (1920-1958) (clichés publiés en 1953 dans le même numéro de nature que celui présentant le modèle de Watson et Crick et différenciant deux formes de la molécule: forme A et B (hydratée)), et des clichés de microscopie électronique qui montraient une molécule de 2 nm de diamètre. Watson et Crick proposent déjà dans leur article de 1953 un modèle d'appariement des bases pour la réplication de la molécule.

Mais ce qui paraît maintenant fondamental pour la direction qu'a prise la biologie moléculaire à partir des années 1940 c'est surtout le rejet de toutes les explications finalistes au sens de d'orientées par la vie, phénomène propre du vivant et irréductible à la chimie. Le hasard, qui n'est pas sans rappeller la réversibilité des lois physiques, devient la seule EXPLICATION ACCEPTÉE pour tout DÉTERMINISME (ce qui, philosophiquement est un comble, voir par exemple la page sur les niveaux d'organisation du vivant, les biologistes ayant toujours préféré la formulation utilisant les 3 grandes fonctions; nutrition, relation et reproduction, que l'on peut qualifier d'autonomie ou de travail; en ce qui concerne la finalité on peut lire le petit livre de Dominique LETELLIER: La question du hasard dans l'évolution; la philosophie à l'épreuve de la biologie, L'Harmattan, Col. Ouverture philosophique, 2002, voir aussi le début du cours de TS). La domination des physiciens et chimistes américains d'adoption et passés au vivant grâce au soutien d'instituts privés comme le Rockfeller Center n'y est sans doute pas étrangère.
Le premier article que l'on rattache à cette vision semble être celui de Luria et Delbruck (Luria, S. E., and M. Delbrück, 1943. Mutations of bacteria from virus sensitivity to virus resistance. Genetics, 28: 491-511 - disponible à l'adresse: http://www.esp.org/foundations/genetics/classical/holdings/l/slmd-43.pdf).

Il me semble qu'il faut séparer deux démarches, mêmes si historiquement, elles ont été mêlées :

1. l'identification de l'ADN comme support de l'information conduisant à la synthèse des protéines et qualifiée d'information génétique ; étant donné le but de ces pages, cette partie ne sera pas reprise ici ; je renvoie par exemple à Gènes, partie 2 : transformer les gènes en protéines, pp 95-158 ; il est bien évident que selon le point de vue adopté les mécanismes moléculaires n'ont pas la même signification. De même les données encore très partielles sur la structuration de cette information : voir par exemple les parties 3, 5 7 de Gènes.
   
   On peut donc affirmer désormais qu'un gène est une portion d'ADN de séquence spécifique qui code pour la synthèse d'une molécule fonctionnelle: la plupart du temps un polypetide mais parfois aussi un ARN. Les gènes sont toujours considérés comme organisés linéairement sur les chromosomes mais ils sont morcelés (maturation des ARNm, découverte des introns et des exons chez quasiment tous les eucaryotes) et peuvent se chevaucher. Les gènes possédent des séquences de début et de fin dont l'étude est loin d'être finie, ils peuvent se déplacer le long des chromosomes (gènes "sauteurs"). Certains gènes sont portés par de l'ADN non chromosomique (plasmides) ou extranucléaire (mitochondries, chloroplastes).
   
   On peut signaler la notion de cistron qui étant une sous-unité fonctionnelle du gène déterminée à partir des mutants: deux mutants présentant des défisciences métaboliques individuelles complémentaient, c'est-à-dire qu'un individu avec un génotype issu de la réunion de leur génome muté ne présentait plus de défiscience. Actuellement, cette notion, inutilement surajoutée au gène, semble être abandonnée. Il suffit de présenter un cistron comme un gène.
   
   Les gènes sont des unités fonctionnelles et non plus héréditaires. La composante héréditaire du gène est maintenant inscrite dans ce que nous savons de l'hérédité chromosomique. Le gène n'est plus une unité héréditaire attachée à un caractère.
   
   Il faut aussi souligner une confusion de vocabulaire sur le code génétique. Une des caractéristiques de l'ambiance moderne est justement de refuser un sens véritable et immuable à un nom. C'est inadmissible en science. Il faut être ferme là-dessus. Le code génétique désigne la correspondance entre les codons de l'ARN messager et les acides aminés des protéines. Toute autre notion doit être exprimée avec un autre nom. Notamment la correspondance (qui n'est que supposition) entre une séquence d'ADN et une étape du développement, ou l'apparition d'un caractère...Il ne faut pas accepter que le sens soit étendu au programme génétique.
   
2. la recherche de la liaison entre l'information génétique définie ci-dessus et les caractères d'un organisme, c'est à dire la signification même de cette information. Ce sont juste quelques idées relatives à ces questions que je souhaite développer ici et dans une optique bien particulière exprimée dans les pages sur la diversité du vivant.

Les gènes fonctionnels sont des séquences d'ADN manipulées par la cellule et codant pour un produit fonctionnel (polypeptide, ARN...)

Actuellement, la notion d'information génétique est souvent confondue avec la notion, tout à fait différente de programme génétique. Si la première est tout à fait justifiée au vu des résultats de la génétique, la seconde est pour le moins contestable et ne semble reposer sur aucun résultat probant (voir cours de seconde, partie II et les commentaires du programme de seconde). Je me suis aussi efforcé de présenter une interprétation critique des résultats de la génétique du développement vulgarisés (reposant tous sur la notion de programme génétique de développement) accessibles aux enseignants du secondaire dans un longue page sur le développement.

Dans le cadre de l'union entre théorie héréditaire et théorie moléculaire, on peut dire pour simplifier qu'un gène moléculaire dominant (ce qui ne veut rien dire: il faudrait employer le terme d'allèle associé à la forme d'un gène moléculaire) est associé à un gain de fonction et un gène récessif est associé à une perte de fonction.

Une théorie de l'hérédité...

1. de l'information génétique à l'information cytoplasmique et retour

Parler d'une information cytoplasmique qui puisse être transmise de façon héréditaire toute comme l'information génétique de l'ADN repose sur des données expérimentales acquises dans les expériences d'embryologie (voir page sur le développement).
Une autre voie, vraiment novatrice, a été ouverte grâce à la connaissance des ARN, qui peuvent être considérés non pas comme des produits de l'activité des gènes et donc de l'ADN, mais comme des molécules informatives, capables notamment de transmettre une information à d'autres cellules et même de s'intégrer à l'information génétique d'une cellule procaryote. On sait que certains ARN ont des propriétés catalytiques (ribozymes). D'autres ont donc aussi la propriété de pouvoir manipuler l'ADN. La cellule pouvant même transférer cette information de son support d'ARN à un support d'ADN et l'intégrer ainsi à son génome.
Voici des expériences peu médiatisées au sujet de l'information portée par les ARN (pour les références d'autres articles originaux voir Beljanski, un novateur en biomédecine; concepts, théories, applications; C.-G. NORDAU et M.S. BELJANSKI, éd. EVI Liberty Corp, 2001):

Expérience(s) de M. Beljanski, M.S. Beljanski, P. Manigaut, P. Bougarel (1971, 1972...1986) ARN transformants M. Beljanski, M.S. Beljanski, P. Bougarel, ARN transformants porteurs de caractères héréditaires chez Escherichia coli showdomycino-résistant, C.R. Acad. Sci., 1971, 272, pp 2107-2110 (série D)

Schémas réalisés d'après une description des expériences (in Nordau et Beljanski) sans avoir eu accès aux publications originales... La Showdomycine, antibiotique extrait d'un champignon (Streptomyces) d'extrême Orient est un nucléoside naturel proche de l'uridine qui semble donc pouvoir interagir avec les acides ribonucléiques. E. coli développe très facilement une résistance à cet antibiotique. Les ARN libérés dans le milieu par les souches résistantes sont présents dans les souches sauvages mais ils ne sont libérés que chez les souches mutées. Les auteurs pensent que ces ARN sont fixés normalement à l'ADN (épisomes à ARN) et stabilisent ainsi sa structure (M. Beljanski, M.S. Beljanski et P. Bougarel, "Épisomes à ARN" porté par l'ADN d' Escherichia coli sauvage et showdomycino-résistant, C.R. Acad. Sci., 1971, 272, pp 2736-2739 (série D)) Dans la culture (4) il n'y a pas de transformation si l'on ajoute une ribonucléase (enzyme dégradant les ARN). La croissance des souches mutées résistantes est toujours légèrement supérieure à celle des bactéries sauvages. Ceci est interprété par à un relâchement de la chaîne d'ADN qui favorise les synthèses dans la souche mutée résistante. Les ARN transformants ne s'hybrident que très peu à l'ADN des souches sauvage ou mutante, il est donc peu probable qu'ils proviennent de la transcription de gènes. Leur origine pourrait être la PNPase (PolyNucléotide Phosphorylase), extraite des mutants (et des souches sauvages) et capable de synthétiser des ARN synthétiques (poly AGUC) dont les teneurs respectives en A,U, G et C ne dépendent pas que de la teneur en chacune des bases dans le milieu (si les 4 bases sont en quantité égale, l'ARN synthétisé contient 2 fois plus de bases puriques que pyrimidiques, comme dans le cas des ARN transformants). Mais la PNPase peut aussi synthétiser de l'ARN à partir d'un brin matrice. In vivo la PNPase est toujours liée à de petites quantitées d'ARN. Chez les mutants Showdomycine résistants, elle est liée à l'ARN transformant, ce qui suggère qu'elle en est bien à l'origine, tout en l'utilisant comme matrice. La Showdomycine est inefficace sur l'activité de l'ARN polymérase ADN dépendante. Interprétations proposées...

Des souches d'Agrobacterium tumefaciens , une bactérie bien connue pour sa capacité à développer des cals (tumeurs végétales), sont ensuite exposés in vitro aux ARN transformants d'E. coli. Elles sont alors transformées et perdent leur pouvoir tumorigène tout en acquérant d'autres propriétés (M. Beljanski, M.S. Beljanski, P. Manigaut, P. Bougarel, Transformation of Agrobacterium tumefaciens into a non-oncogenic species by an Escherichia coli ARN, Proc. Nat. Acad. Sci. (USA), 1972, 69, pp 191-195). Cette transformation est réellement l'acquisition d'une nouvelle information génétique car ces bactéries transformées ne gardent pas la trace de l'ARN transformant. L'équipe va donc alors rechercher comment une information venant de l'ARN a pu s'intégrer au génome. Et c'est la découverte de transcriptase réverse (retrotranscriptase ou transcriptase inverse permettant la synthèse d'ADN à partir d'une matrice d'ARN) non seulement chez Escherichia coli (M. Beljanski, Synthèse in vitro de l'ADN par une transcriptase d' Escherichia coli, C.R. Acad. Sci., 1972, 274, pp 2801-2804 (série D) et M. Beljanski, M.S. Beljanski, RNA-bound Reverse Transcriptase in Escherichia coli and in vitro synthesis of a complementary DNA, Biochemical genetics, 1974, 12, pp 163-180)) mais ensuite chez Agrobacterium tumefaciens (M. Beljanski, P. Manigault, Genetic transformation of bacteria by RNA and loss of oncogenic power properties of Agrobacterium tumefaciens. Transforming RNA as template for DNA synthesis, Sixth Miles International Symposium on Molecular Biology,. Ed. F. Beers and R.C. Tilghman, The Johns Hopkins University Press, Baltimore, 1972, pp 81-97; M. Beljanski, Séparation de la transcriptase inverse de l'ADN polymérase ADN dépendante. Analyse de l'ADN synthétisé sur le modèle de l'ARN transformant, C.R. Acad. Sci. , 1973, 276, pp 1625-1628 (série D)) puis chez Neurospora crassa (S.K. Dutta, M. Beljanski, P. Bougarel, Endogenous RNA-bound RNA dependant DNA polymerase activity in Neurospora crassa, Exp. Mycology, 1977, 1, pp 173-182) puis dans des œufs de poisson (M. Beljanski, L.C. Niu, M.S. Beljanski, S. Yan, M.C. Niu, Iron stimulated RNA-dependant DNA polymerase activity from goldfish eggs, Cellular and Molecular Biology, 34, 1988, pp 17-25), toujours par des équipes travaillant avec M. Beljanski. La découverte d'une transcriptase inverse chez un virus revient à Temin (1970). L'ARN, avec les travaux de Beljanski, est reconnu comme vraiment transformant c'est-à-dire capable de transmettre une information génétique au sens large ou héréditaire chez les Procaryotes entre bactéries de la même espèce (transformer une souche bactérienne non résistante en une souche résistante, de façon stable) puis entre bactéries d'espèces différentes (à partir d'un ARN transformant d'E. coli, Agrobacterium tumefaciens perd son pouvoir tumorigène, grâce à l'insertion d'un nouvel ADN issu de la transcription inverse de l'ARN transformant). L'information génétique ou plutôt héréditaire peut donc passer par l'ARN. Dans le cas des épisomes à ARN, cette information peut donc venir de l'ARN, être transmise sous forme d'ARN, puis être intégrée au génome sous forme d'ADN.

L'information génétique peut donc aller de l'ADN à l'ARN mais aussi de l'ARN à l'ADN de façon stable et transmettre ainsi une propriété nouvelle intégrée au génome.
Depuis d'innombrables travaux ont mis en évidence l'importance des ARN chez les Procaryotes et les Eucaryotes, en association avec l'ADN sous forme d'hybrides d'ADN-ARN (probablement issu d'une "transcription inverse") , ou sous forme d'ADN d'origine non nucléaire.

Le devenir des ARN transformants:
hybride ARN-ADN stabilisé, ARN libre actif, intégré à l'ADN sous forme d'ADN, associé à l'ADN sous forme d'épisome...

Ces travaux sont encore très partiels et presque limités à des bactéries. Mais on peut sans aucun doute continuer à travailler dans ce sens (ceci est un appel à des vocations de jeunes chercheurs). Il existe de nombreux cas où les cellules synthétisent de grandes quantité d'ARN, tout particulièrement dans les ovocytes, surtout chez les amphibiens. Ces ARN ont naturellement été considérés comme des ARN messagers. Mais les travaux de Beljanski pourraient nous faire voir tout différemment ces synthèses (voir page sur le développement): des ARN courts pourraient ainsi constituer des épisomes ou des matrices pour des fragments d'ADN qui s'inséreraient dans le génome puis qui seraient ainsi transmis dans certaines lignées.

2. l'information génétique manipulée par le cytoplasme

M. Beljanski a ensuite surtout porté ses recherches dans le domaine médical dans un but appliqué: trouver des molécules qui stabilisent l'ADN dont la déstabilisation (rupture des liaisons faibles et ouverture de la double hélice) semble bien être la cause des cancers (voir page sur le cancer). Ses travaux l'ont ainsi conduit à isoler des ARN-fragments, c'est-à-dire de petits ARN courts (quelques dizaines de nucléotides) issus de la dégradation d'ARN ribosomiaux notamment (ARN amorceurs puis ARN antisens) qui lui ont permis de stabiliser l'ADN de cellules cancéreuses de mammifères et puis de cellules cancéreuses humaines. Je renvoie à l'ouvrage Beljanski, un novateur en biomédecine; concepts, théories, applications; C.-G. NORDAU et M.S. BELJANSKI, éd. EVI Liberty Corp, 2001 pour une bibliographie.
Cependant, M. Beljanski a tout de même eu le temps de développer une théorie passionnante sur l'expression de l'information génétique qui a été reprise par R. Chandebois dans son ouvrage Le gène et la forme et dans une moindre mesure dans Comment les cellules construisent l'animal (voir bibliographie). En voici un bref aperçu:

Théorie de la régulation de l'expression de l'information génétique ADN dépendante par stabilisation-déstabilisation de l'ADN (M. Beljanski, Activation et inactivation des gènes. Incidence en cancérologie., Aspect de la recherche, Université de Paris Sud, 1985, pp 56-62; M. Beljanski, The regulation of DNA Replication and Transcription. The Role of Trigger Molecules in Normal and Malignant gene expression, Experimental Biology and Medecine, vol. 8, Karger, 1983, pp 1-190) Théorie reprise et élargie au développement par Rosine Chandebois dans Le gène et la forme (ou la démythification de l'ADN), Rosine Chandebois, 1989, Ed. Espaces 34, p 67 à 74.

Des substances chimiques comme les cancérogènes (en violet) peuvent stabiliser ou déstabiliser l'hélice d'ADN, ce qui rend plus accessible ou au contraire moins accessible certains gènes aux complexes enzymatiques de réplication (ADN polymérase) et de transcription (ARN polymérase). Ce schéma est juste à but d'illustration et ne correspond à aucun résultat expérimental précis (d'après Beljanski, un novateur en biomédecine, p 42). Plus la transcription est importante et rapide plus les chaînes d'ADN s'écartent au site de transcription mais se ressèrent sur les sites adjacents, qui deviennent quiescents , par force (c'est un phénomène mécanique), par manque d'espace pour l'accès de l'ARN polymérase aux gènes. Les histones pourraient vérouiller les sites non accessibles aux enzymes de transcription où limiter leur transcription en-dessous d'un certain seuil (métabolisme larvé, résiduel ou encore "de luxe"). Ainsi des protéines, des ARN, des substances très variées, comme les cancérogènes, pourraient venir manipuler spatialement (mécaniquement) l'ADN et contrôler ainsi l'expression de ses gènes, non pas par des produits isssus de l'activité de tel ou tel gène "régulateur", mais de façon beaucoup plus complexe (car moins localisé et plus interpénétré) mais aussi beaucoup plus simple (en échappant aussi au concept du gène régulateur, réglé lui-même par un autre gène et ainsi de suite), par des produits très variés du métabolisme ou de la communication entre cellules. Cette théorie est un grand soutien à l'idée d'information génétique, manipulée par une information cytoplasmique, elle-même sous la dépendance d'une information extracellulaire. Mais il est sûr qu'il y a encore beaucoup de travail à faire. Trouver des molécules régulatrices synthétisées sans le concours de gènes spécifiques comme pour les cancérogènes, est certainement une voie de recherche ouverte. Cette théorie n'en est encore qu'à ses balbutiements.

3. vers une théorie de l'hérédité cellulaire

Quelques points non ordonnés pour l'instant :

• D'abord il y a un problème de signification :
  Ce n'est pas le même type de transmission héréditaire que l'on étudie quand on s'intéresse à la pénétration de l'ADN d'un bactériophage dans une bactérie, ou un échange d'ADN par pont cytoplasmique entre deux bactéries, ou encore une mitose ou une méïose chez un eucaryote (et encore faut-il accepter de composer avec les caractéres individuels de chaque reproduction dans chaque espèce...). Il y a certes transmission de matériel génétique mais celui-ci n'a pas forcément la même signification dans chaque cas. Je renvoie par exemple à l'article : Echanges de gènes entre bactéries, Robert MILLER, 1998, La Recherche, 245, mars 1998, 60-65. Je propose de ne pas considérer les échanges de gènes de ce type comme faisant partie des fonctions de reproduction mais bien des fonctions de relation. Echanger de l'ADN est, pour ces bactéries, un moyen de communiquer. D'ailleurs les lois de recombinaison des gènes bactériens n'obéissent pas du tout à l'hérédité mendélienne. De la même façon, les virus n'étant pas des êtres vivants (voir discussion dans les pages sur la diversité du vivant), les échanges d'ADN par les virus font partie des relations entre organismes (cellulaires donc).
  
• Ensuite, il y a un problème d'échelle :
  La linéarité des gènes héréditaires (mise en évidence par l'hérédité morganienne) n'est pas du même ordre de grandeur que celle des gènes fonctionnels mis en évidence par la biologie moléculaire. Quand on change d'ordre de grandeur il est fréquent que l'on change de mécanisme ou plutôt que l'on soit obligé de changer de modèle pour expliquer les mécanismes du réél.
  Je remarque que Lewin fait un raisonnement inverse dans Gènes p 73 : "Nous n'avons aucune raison de croire que la situation serait différente chez les eucaryotes si nous étions à même de réaliser une cartographie génétique fine".
  
  Le gène, unité d'information génétique est considéré comme stable, voire immuable, lorsqu'on l'utilise dans une empreinte génétique ou une cartographie de restriction. Alors que l'on sait bien que le génome est parfois mobile et que de nombreuses modifications du génome n'altérent pas le fonctionnement cellulaire.Comment se fier à la position de sites de restriction pour caractériser l'ADN d'un individu alors que l'on ne sait même pas si toutes les cellules possédent bien effectivement les mêmes séquences (on ne l'a pas testé puisque le génome d'une seule cellule humaine n'est même pas séquencé) : on part du postulat de départ que l'information génétique est répliquée sans aucune erreur et entiérement à chaque division depuis la cellule oeuf. Ce qui est peut-être vrai pour une bactérie ne l'est pas forcément pour l'homme.
  
  La notion d'unité de recombinaison n'a pas du tout le même sens si l'on s'adresse aux procaryotes et aux eucaryotes. La recombinaison proposée comme interprétation de la liaison partielle entre deux caractères n'est pas du forcément la même que la recombinaison dite généralisée étudiée expérimentalement chez quelques procaryotes et quelques eucaryotes. La manipulation du génome, la plupart du temps in vitro, ne justifie pas l'interprétation de la liaison partielle.
  

"organisme"		taille du "génome" en (paires de) bases	matériel "génétique"	nombre de gènes fonctionnels estimé par la biologie moléculaire	nombre d'unités de carte factorielle connues (carte génétique ou statistique en (paires de) bases	taille théorique de l'unité de recombinaison ( = taille du génome / nombre de recombinaisons connues) en (paires de) bases	distance moyenne théorique entre les sites de recombinaison (= taille du génome / taille de l'unité de recombinaison) en (paires de) bases
virus	virus de la grippe	13 500	ARN simple brin	12
	bactériophage T4	165 000	ADN double brin	~ 200	800	200	10 000
procaryotes	mycoplasme	< 1 000 000		750 ?
	Escherichia coli	4 200 000		2 000 ?	1750	2400	120 000
eucaryotes	Saccharomyces cerevisiae (protiste : levure)	20 000 000		4 000 ?	4200	5000	250 000
	Nématode	800 000 000		5 000 ?	320	250 000	12 000 000
	Drosophila melanogaster (Invertébré, Arthropode)	140 000 000		10 000 ?	280	500 000	25 000 000
	Souris	3 000 000 000		25 000 ?	1700	1 800 000	90 000 000
	Homme	3 300 000 000		50 000 ?	3300 ??	1 000 000 ??	50 000 000 ??
Quelques chiffres... 120 000 paires de bases = taille d'une bande colorée sur un chromosome humain (estimée à partir d'une coloration à haute résolution de 550 bandes pour un chromosome moyen de 65 000 000 paires de bases = 46 chromosomes pour 3,3 milliards de paires de bases) 25 000 000 de paires de bases = taille estimée de la plus petite distance entre deux sites qui ne recombinent pas statistiquement par crossing-over chez la drosophile (la méthode est inapplicable à l'homme) un fragment de 50 paires de bases n'est quasiment pas récupérable dans un gel d'agarose (Gènes, p 76), on peut estimer à quelques centaines de milliers de paires de bases les plus petits fragments de restriction manipulables (je ne suis pas sûr de ce chiffre mais je n'ai trouvé aucune donnée précise à ce sujet). A ce titre l'exercice du livre de Terminale S Bordas spécialité n°7 p34 probablement repris de Gènes p 75 n'est pas une approche réelle, c'est un exercice THEORIQUE ce qui est franchement déconcertant ; les chiffres sont donnés en paires de bases alors qu'il devraient l'être en centaines de milliers de paires de bases.... par contre, avec les méthodes de séquençage d'ADN par électrophorèse sur gel d'acrylamide, on arrive à faire migrer des fragments de quelques centaines de paires de bases ... (Gènes p85)

Vers une nouvelle étape

Une théorie complète de l'hérédité doit tenir compte des trois niveaux d'information du vivant : le niveau génétique, le niveau cytoplasmique (qui manipule l'information génétique) et le niveau extracellulaire (l'environnement). Par exemple le zygote humain posséde bien les trois types d'information : l'information génétique qui résulte de la réunion des informations génétiques des deux gamètes haploïdes (un exemple d'application étant une anomalie chromosomique qui provoque des anomalies graves sur le développement) ; l'information cytoplasmique qui résulte de la fusion inégale des cytoplasmes de l'ovocyte II et très partiellement (voir pas du tout) du spermatozoïde (un exemple la mettant en évidence peut par exemple être fourni par l'étude des cas de certains vrais jumeaux qui, par division d'un massif cellulaire correspondant à un individu, donnent deux individus, identiques par certains traits morphologiques mais pas au niveau de l'individu biologique bien évidemment, ce qui reviendrait à dire qu'ils ne sont qu'une seule personne...); l'information extra-cellulaire qui résulte des interactions entre les gamètes et les cellules présentes lors de leur maturation, puis de l'oeuf et des cellules voisines du lieu de la fécondation puis du lieu de développement de l'embryon (information clairement démontrée par les expériences d'embryologie expérimentale... pour donner un exemple classique tiré du livre de Rosine Chandebois : le gène et la forme (p 62): lorsqu'on fournit à un épithélium oesophagien de poulet de la vitamine A, il cesse de sécréter de la kératine et sécréte alors du mucus ; ou pour rester dans le domaine de la biologie humaine, si une fécondation a lieu en un autre endroit que la partie terminale des trompes, le développement ne se poursuit pas...).

En guise de conclusion provisoire, juste quelques réflexions, à améliorer, je n'en doute pas.

Le premier point essentiel concerne l'organisme : la génétique des procaryotes ne peut pas être assimilée à celle des eucaryotes, c'est un problème d'ordre de grandeur essentiel (voir tableau plus haut).
Si l'on considère par exemple chez la drosophile deux gènes classiquement considérés comme liés (gènes b pour black (corps noir) et vg pour (ailes) vestigiales) portés par le chromosome n°2. Ces allèles sont définis en terme d'unités mutables mais certainement pas en terme d'unité codant pour un produit fonctionnel, même si évidemment, on connaît des protéines codées par cette immense partie du chromosome polyténique drosophilien...De la même manière l'allèle sauvage est simplement défini comme le gène non muté mais certainement pas comme une unité fonctionnelle. Que signifie dans ce cas, pour le chromosome et le gène drosophilien une liaison chromosomique ? Il semblerait que l'on puisse répondre que deux unités mutables liées correspondent à deux caractères qui apparaissent toujours simultanément chez l'adulte et qu'ils peuvent être reliés matériellement à deux zones proches d'un chromosome donné. Il y a donc un lien, exprimé au cours de l'embryogenèse, entre ces deux caractères, ce lien passant par l'expression de produits gouvernés par les gènes en question (sans que l'on ait pour l'instant une idée précise de la relation entre le génotype et le phénotype ... de l'adulte... voir à ce propos la page du nouveau cours de 1ère S). Ce lien est donc toujours métabolique car il s'exprime à la fois au niveau cytologique et au niveau extracellulaire puisqu'on le retrouve au niveau de l'organisme adulte.
De la même manière que signifie alors un crossing-over ? Les deux caractères portés par chacun des parents séparément avec deux allèles différents se retrouvent associés (sont exprimés ensemble) chez un descendants. Reprenons l'exemple ci-dessus. Une drosophile mutée à ailes vestigiales et corps noir de souche "pure", c'est à dire qui se reproduit toujours en donnant des descendants qui présentent les mêmes mutations présente donc une modification probablement matérielle, transmise héréditairement, et qui repose de façon certaine, au moins sur deux zones bien spécifiques du chromosome n°2. Si l'on regarde maintenant l'organisme entier et que l'on ne s'intéresse plus uniquement à ses chromosomes, on a donc des mouches à corps noir et ailes vestigiales qui se reproduisent entre elles et donnant toujours des mouches à corps noir et ailes vestigiales....

Que doit-on garder de Mendel ? Si l'hérédité mendélienne doit probablement être considérée comme l'exception il n'est reste pas moins que la liaison chromosomique entre les caractères et leur support matériel -le gène matériel- semble être une base incontournable. Mais bien évidemment l'expression du gène -le gène fonctionnel-, connaissance acquise grâce à la biologie moléculaire, n'est pas du tout univoque. La liaison entre un gène et un caractère peut nécessiter l'expression d'un autre gène, lié physiquement ou non (on pourrait dire qu'il est lié métaboliquement).
Que doit-on garder de Morgan ? Je me méfie de plus en plus du modèle "drosophilien" mais la disposition linéaire des gènes semble être aussi acquise. Par contre le crossing-over pourrait être écarté non pas comme un mécanisme qui n'existe pas (c'était le jeu ! : voir cours de TS sur un jeu sans crossing-over) mais bien comme un mécanisme, parmi d'autres mécanismes, de recombinaison site-spécifique , celui-ci n'étant probablement pas un mécanisme essentiel à la transmission des gènes. De la même manière, et de façon certes très audacieuse (!!!) on pourrait aussi écarter la méiose telle que l'on la conçoit ; une succession inamovible de deux divisions précédée par une longue étape de maturation pendant laquelle on lieu les crossing-over. Une nouvelle lecture consisterait à dire que la période de maturation sexuelle est la seule étape vraiment originale et spécifique (avec la fécondation ou le déclenchement de la division de l'œuf) de la reproduction sexuée. Il n'existerait alors qu'un seul type de division cellulaire qui serait la mitose. (Voir cours de TS sur la reproduction et page sur la méïose).

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