La phénylcétonurie (PKU : phenlyketonuria, PCU)
ou l'idiotie phénylpyruvique

mise-à-jour 12/2007


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Le but de cette page n'est pas une étude médicale ni encore moins scientifique exhaustive de cette maladie, qui sort de mon champ de compétence (professeur de SVT) mais un recadrage des notions au programme (génotype, phénotype, liaison avec l'environnement) d'une part avec les données de vulgarisation scientifique facilement accessibles (et parfois des articles à accès réservé), et d'autre part avec une biologie théorique plus ouverte que la seule biologie moléculaire. Je ne prétends pas mieux comprendre que les autres personnes cette maladie mais j'espère que cette page aidera un élève à faire le tri entre ce qui est connaissance scientifique assurée, magie explicative de certains concepts et espoir teinté d'idéologie.


Plan

lien avec une page historique sur l'alcaptonurie

archive: ancienne page sur la phénylcétonurie

1. Données préliminaires physico-biochimiques sur les aa aromatiques


1.1- Les acides aminés dans l'organisme


Les acides aminés (aa) sont les constituants des protéines mais ont de nombreux autres rôles dans les cellules car ils sont le point de départ de la synthèse de nombreuses molécules originales (métabolites). Les aa sont trouvés dans l'alimentation mais certains peuvent aussi être synthétisés. L'organisme ne peut pas les stocker; leur vitesse et taux de renouvellement dépend des cellules et surtout de l'âge de l'organisme (et donc de l'importance des synthèses de protéines).

Remarque:
Si la synthèse des protéines commence à être bien connue la dégradation des protéines reste très largement mystérieuse. Les mécanismes font appel à des enzymes spécifiques (protéases) nécessitant de l'énergie (sous forme d'ATP). Il est possible que la renouvellement des protéines dans une cellule fasse appel à des mécanismes au moins aussi sophistiqués que la synthèse des protéines (aa par aa avec des enzymes spécifiques pour chaque aa...).

Quelques grandes lignes du métabolisme des acides aminés (aa): ils sont absorbés, distribués dégradés et excrétés. Le métabolisme comprend l'ensemble des réactions chimiques et peut se répartir en anabolisme (synthèse) et catabolisme (dégradation). La synthèse des protéines à partir d'aa fait partie de l'anabolisme, même si les aa sont utilisés, tout comme la synthèse de la tyrosine à partir de la phénylalanine. De même, la dégradation des protéines fait partie du catabolisme, même si elle libère des aa.


1.2 La phénylalanine (Phe) peut être transformée en tyrosine (Tyr)


TD simualisation des aa en 1èreS

Deux acides aminés possèdent un noyau aromatique (à 6 carbones reliés cycliquement par des liaisons covalentes dont certains électrons sont mis en commun (électrons ); le cycle est représenté avec 3 doubles liaisons et 3 liaisons simple lorsqu'il y a des groupements supplémentaires liés aux carbones ou avec un cercle central si le noyau benzène est intact): la phénylalanine (Phe) et la tyrosine (Tyr). Ces deux acides aminés sont à l'origine de la synthèse de nombreuses molécules à cycle aromatique qui interviennent dans le métabolisme: des hormones et autres messagers (catécholamines (Dopa, dopamine, noradrénaline, adrénaline), sérotonine, hormones thyroïdiennes), pigment (mélanine) (voir quelques réactions).

La dégradation de ces acides aminés donnent des corps cétoniques. Chez les animaux normalement seule la phénylalanine est un acide aminé indispensable (qui doit être trouvé dans l'alimentation); la tyrosine est normalement synthétisée par l'organisme à partir de la phénylalanine (voir schéma ci-dessous, explication des couleurs sur le schéma).

 


d'après Lehninger, 1994


Une réaction chimique peut avoir des significations différentes selon le contexte cellulaire

Il est important de comprendre que les réactions métaboliques sont extrêmement imbriquées et que selon les cellules et, pour les mêmes cellules, selon leur âge, ou encore, selon l'état physiologique d'un individu, une réaction chimique peut ne pas avoir la même signification.

* La conversion de la phénylalanine en tyrosine peut être tout d'abord une voie de synthèse de la tyrosine - anabolisme - (par exemple dans un mélanocyte de la peau qui synthétise la mélanine à partir de la tyrosine). Une telle cellule consomme une certaine quantité de phénylalanine qu'elle doit absorber à partir des aa sanguins circulants (parce que l'organisme ne stocke pas les aa).

* La conversion de la phénylalanine en tyrosine peut ensuite être une voie de dégradation de la phénylalanine - catabolisme - par exemple dans les cellules hépatiques qui dégradent les acides aminés en corps cétoniques et en urée.


Les réactions métaboliques in vivo forment un réseau stable (la stabilité c'est l'homéostase qui résulte de la fonction)

En biologie moléculaire, un gène moléculaire spécifique d'une enzyme (comme la PAH ci-dessus) est bien évidemment NÉCESSAIRE à la synthèse de cette enzyme mais il n'est PAS SUFFISANT pour que l'enzyme soit fonctionnelle.

La fonction enzymatique n'est pas comprise uniquement au niveau moléculaire (ce que l'on peut appeler sa fonction locale que l'on peut explorer chimiquement (voir cours de premièreS sur les enzymes) mais au niveau de sa fonction cellulaire ou globale, qui ne peut être explorée aussi facilement. La PAH par exemple ne peut pas être considérée comme fonctionnelle tant que son niveau de concentration, son emplacement (dans le cytoplasme, en complexe, ou à la surface de membranes), sa vitesse de renouvellement, ... , sont suffisant dans cette cellule. Cet ensemble de fonctions (ou cette fonction globale) ne peut résulter que d'un fonctionnement intégré de la cellule qui ne peut pas être décrite de façon exhaustive par la somme d'interactions moléculaires, dans l'état actuel de nos connaissances. Pour comprendre ce fonctionnement cellulaire global il faut faire appel à des fonctions globales comme le travail de relation, de nutrition ou de reproduction (voir Qu'est-ce que la vie ?, cours de 1èreS sur le paysage phénotypique).


Un même gène moléculaire unique peut être utilisé pour synthétiser des enzymes différentes

Par exemple la tyrosinase (ou thyrosine 3-monooxygénase) est une enzyme (à Cu2+) isolée à partir des mélanocytes qui transforme la tyrosine en Dopa; On l'a assimilé à la tyrosine hydroxylase (TH) qui catalyse la même réaction dans les neurones catécholaminergiques avec le BH4 comme cofacteur (voir réactions) .

En fait, et du fait du rôle important dévolu à la TH dans les aliénations mentales comme le complexe maniaco-dépressif, les recherches on été intenses (voir site en anglais pour des détails OMIM=http://www.ncbi. nlm.nih.gov /entrez/dispomim.cgi ?id=191290). On a ainsi isolé, depuis les années 1985, un unique gène (assez voisin de celui de la PAH) qui a une taille d'environ 8 kb et qui serait transcrit en un unique et immense ARNm. Cet ARNm subirait ensuite différentes maturations (on parle d'épissage alternatif) selon les cellules où il serait produit. L'enzyme TH aurait donc 3 ou 4 formes différentes (avec des segments manquants ou supplémentaires de 4 et 27 aa).

On connaît des cas d'épissage alternatif qui conduisent à des protéines aux rôles très différents (le gène moléculaire de la calcitonine par exemple qui peut aussi être utilisé pour synthétiser un neurotransmetteur).

 

2. L'alcaptonurie ne doit plus être enseignée comme exemple d'une maladie à mode de transmission monogénétique autosomal récessif


voir page historique sur l' alcaptonurie

L'alcaptonurie (AKU) est la première des maladies métaboliques à avoir été associée par A. Garrod à une transmission héréditaire monogénétique mendélienne (1902) puis à des mutations dans un gène unique (associé à l'enzyme HGD: homogentisate 1,2-dioxygenase ou homogentisate oxidase, HGO a été employé comme sigle par le passé).


Illustration ci-contre des incohérences auxquelles les chercheurs sont confrontés:

a et a' désignent deux allèles du supposé "gène de l'alcaptonurie" ou "gène de l'HGD" :
"a" forme naturelle fonctionnelle,
"a'" forme "mutée" supposée non fonctionnelle.

Il existe des malades hétérozygotes ce qui est incompatible avec la récessivité de l'allèle muté a' (cas 1)

Il existe des individus malades sans mutation dans le gène (cas 2)

cas 1


cas 2


voir annexe cours 1èreS
génotype-phénotype


Tout le problème vient de la confusion entre gène héréditaire (AKU) et gène moléculaire (de l'HGD). Actuellement les chercheurs sont unanimes pour affirmer qu'il n'y a pas de corrélation (expérimentale) entre le génotype (au sens de séquence du gène de l'HGD) et le phénotype (caractéristiques physiologiques des malades et, dans certains cas où l'on a des résultats in vivo, activité de l'enzyme HGD).


Je vous conseille d'assimiler d'abord cet exemple SIMPLE (!!!) à l'aide de la page spéciale avant de vous attaquer à la phénylcétonurie qui est un exemple COMPLEXE.

3. La phénylcétonurie: des symptômes, des malades, une maladie ?


l'idée d'un service éducatif national de traduction scientifique me paraît à creuser...

Sources:
La trop belle histoire de la phénylcétonurie, Diane B. Paul, La Recherche, 311, juillet 1998
http://www.inrp.fr/Acces/biotic/gpe/dossiers/phenylcetonurie/accueil.htm; cette source n'approfondit pas la liaison génotype-phénotype, notamment le rôle de l'environnement sur les gènes (ce qui est bien la question soulevée par le programme.
Principes de biochimie, Lehninger, Nelson et Cox, 1994, Médecine-Sciences-Flammarion, p 525s, 714s, pour tout ce qui concerne le catabolisme des acides aminés et la synthèse des neuroamines.
Encyclopedia Universalis (EUversion 10)
Pour l'aspect médical:
ORPHANET:
http://www.orpha.net//consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=716 avec notamment un document de mars 2006 assez complet: http://www.orpha.net/data/patho/Pro/fr/Phenylcetonurie-FRfrPro611.pdf
Les pages un peu anciennes et assez scolaires de B. Le Marec
http://www.med.univ-rennes1.fr/etud/pediatrie/erreurs-metabolisme.htm
http://www.med.univ-rennes1.fr/etud/pediatrie/phenylcetonurie.htm
En anglais:
le site de l'OMIM:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=261600 (mise-à-jour régulière)
Le site de l'OMMBID, une base de données sur les maladies métaboliques héréditaires
http://www.ommbid.com/
Des articles scientifiques (en anglais bien sûr) à accès restreint ont été consultés et sont référencés dans chaque paragraphe.


Je ne vais pas faire ici l'historique des interprétations de cette maladie. Je vais m'appuyer sur les commentaires déjà faits pour l'alcaptonurie, que je ne reprends pas ici, et m'efforcer d'aller directement à des ouvertures théoriques. En effet, contrairement à l'alcaptonurie, si des chercheurs montrent bien la pauvreté du modèle mendélien, ils continuent pourtant, finances obligent, de proposer des interprétations la plupart du temps dans le seul paradigme génético-moléculariste.

La phénylcétonurie est une question clé ACTUELLE, un "laboratoire" où s'affrontent les points de vue les plus novateurs et les efforts intéressés (l'aspect financier n'est pas négligeable) d'équipes en vue. Je ne prétends pas ici avoir réussi à cerner le problème. J'espère simplement que les questions que je pose sont de bonnes questions.


Je ne crois pas que les élèves puissent suivre facilement le débat (pour eux, je renvoie à l'alcaptonurie qui est un modèle plus simple et surtout beaucoup moins étudié car il n'y a pas d'enjeux financiers du fait de la rareté de la maladie); ce travail est donc plutôt destiné aux collègues ou aux élèves du supérieur qui ne seraient pas encore trop impliqués dans une modèle particulier.

3.1 De la maladie de l'esprit à la maladie métabolique


Des malades dont le point commun est de présenter un retard mental avec une odeur caractéristique des urines.


The Discovery of Phenylketonuria: The Story of a Young Couple, Two Retarded Children, and a Scientist, Siegried A. Centerwall, and Willard R. Centerwall, PEDIATRICS Vol. 105 No. 1 January 2000, pp. 89-103

Si la publication originale de A Fölling est introuvable (Fölling A. Excretion of phenylpyruvic acid in urine as a metabolic anomaly in connection with imbecility. Nord Med Tidskr. 1934;8: 1054-105), on peut néanmoins trouver un article d'histoire des sciences en libre accès ci-contre (<----):

Où l'on apprend notamment
- que Carol Buck, la fille de l'écrivain Pearl Buck, reconnue par les prix littéraires (Pulitzer en 1932 et Nobel en 1938), était atteinte de PKU et qu'elle le relate dans un de ses livres...
- que le retard mental associé à l'odeur particulière des urines fût la première association qui alerta Asbjörn Fölling. Il se lança alors dans la recherche de la cause de cette odeur et isola l'acide phénylpyruvique. Sur 430 enfants atteints de retard mental placés dans les institutions d'Oslo et des environs on trouva 8 d'entre eux qui présentaient cette odeur particulière des urines. Il publia un article médical en 1934 en nommant la maladie isolée "idiotie phénylpyruvique" mais c'est le terme phénylcétonurie (phenylketonuria) qui prévaudra.

Pour des données médicales simples, se référer à l'article sur Orphanet.

l'odeur et le phénylpyruvate



Une voie mineure du catabolisme de la Phe dans le foie.

L'acide phénylpyruvique (ou phénylpyruvate) - qui a aussi un groupement fonctionnel cétone, d'où le nom de phénylcétone - est relié au catabolisme de la Phe (voir ci-contre) mais ce n'est pas lui qui confère directement l'odeur particulière aux urines mais un de ses produits de dégradation l'acide phénylacétique.
Cet acide est connu des biologistes car c'est une des substances qui servent d'auxine synthétique (hormone végétale). Le phénylacétate d'éthyle est un composant chimique essentiel de l'odeur du miel et un des produits d'étape de la synthèse des barbituriques.

D'où vient l'acide phénylpyruvique? La Phe sanguine passe à travers le filtre rénal et est normalement réabsorbée totalement (voir généralités sur les aa dans la partie 1). C'est dans le foie que la Phe est transformée en phénylpyruvate et dans d'autres métabolites.
Le phénylpyruvate, présent dans le sang et filtré par le rein, n'est pas réabsorbé
(en tout cas pas totalement, s'il l'est). Il s'accumule aussi dans les tissus. Il est accompagné d'autres métabolites qui sont utilisés pour préciser le diagnostic de différents types de PKU.

Le symptôme urinaire est donc sans aucun doute à relier à une cause hépatique, pouvant être multiple.

On trouve encore le terme d''oligophrénie phénylpyruvique pour désigner la PKU (du grec, oligos = peu, phrénos = relatif à l'esprit - un dictionnaire de terminologie médicale bien utile, avec racines : BioTop); équivalent donc d'idiotie phénylpyruvique.

 

les hyperphénylalaninémies


Il faut bien noter qu'il n'y a pas de Phe dans l'urine (ce qui correspondrait à une phénylalaninurie).
Par contre, de nombreux patients présentent une hyperphénylalaninémie, mais qui peut avoir d'autres causes et qui n'est pas une caractéristique univoque de la PKU.
Pour des données médicales simples, se référer à l'article sur Orphanet.

Les diagnostics de PKU associent donc la phénylalaninémie à d'autres facteurs dont la phénylcétonurie (et la présence d'autres métabolites de la Phe dans les urines).

Que signifient des taux sanguins de Phe trop élevés par rapport à une norme établie à partir de très nombreuses mesures ? Nous sommes clairement dans une étude physiologique et épidémiologique.
Nous savons (
partie 1) que la teneur sanguine en aa n'est pas fixe, elle varie lors des repas, mais qu'elle présente, en dehors de ces brefs pics, une variation dans une fourchette de valeurs déterminées. Du fait des liens métaboliques entre Phe et Tyr on a tendance à doser ces deux aa simultanément pour essayer d'affiner le diagnostic.

Une réponse simple à cette question n'est donc pas accessible.

Les causes pouvant affecter les éléments du réseau métabolique où interviennent la Phe et la Tyr sont tellement nombreuses qu'il n'est pas concevable de considérer que l'on puisse en dresser un tableau compréhensif synthéthique. Toute explication procède nécessairement d'une vue simplifiée. On s'est donc focalisé sur les métabolismes qui semblent affectés chez les malades.

C'est pour cela que la vision molécularo-génétique s'est imposée comme une vision claire... qui s'est complexifiée au point de devenir obscure.

On ne peut pas revenir à un réseau métabolique sans tenir compte de tous les résultats épidémiologiques qui se sont accumulés dans le domaine de la génétique de la PKU.

le retard mental (encéphalopathie)


Plus qu'un retard, il s'agit d'un arrêt de développement mental vers l'âge de 3-5 ans en cas d'absence de traitement.
On attribue généralement tous les symptômes observés chez les malades d'une part à l'excès de Phe sanguine et d'autre part à des perturbations importantes du métabolisme central de la 5-HT (ou sérotonine
, 5-hydroxytryptamine) : diminution de sa synthèse due elle-même à l'inhibition (par la phénylalanine en excès, d'une part, et par son action inhibitriece sur le système de transport actif du tryptophane, d'autre part), de la tryptophane hydroxylase dans les neurones sérotoninergiques (voir ci-contre quelques voies connues de synthèse d'adrénaline à partir de la tyrosine et de sérotonine à partir du tryptophane).

Il y a une corrélation entre la concentration de Phe plasmatique et la détérioration neurologique, les anomalies électroencéphalographiques (d'EEG) et les taux sanguins de neurotransmetteurs, en particulier la dopamine.


Ces éléments -montrant la complexité physiologique de la question - impliquent qu'il est désormais déraisonnable de présenter cette maladie comme une maladie génétique dont les symptômes s'expliqueraient par des mutations dans un gène (celui de la PAH) ou dans plusieurs gènes (PAH, BH4...), pire encore, de proposer comme modèle une transmission héréditaire de type monogénétique autosomal dont l'allèle récessif correspondrait à une PAH inactive.
Petit à petit l'explication moléculaire génétique, pour intéressante qu'elle soit, en en venue à inhiber toute recherche de mécanismes physiologiques plus intégrés... on s'est enfoncé dans une complexité génétique inventée dont il sera difficile de sortir.

3.2 L'interprétation la plus conventionnelle, on ne sort pas du paradigme génétique, on rajoute une couche d'épigénétique et on invente des gènes modificateurs


Du fait de la complexité et de l'aspect fortement médiatisé de la maladie, je n'ai pas trouvé de publication où les auteurs affirment clairement qu'il n'existe PAS de corrélation entre génotype et phénotype dans le cas de la PKU (à la différence de l'alcaptonurie pour laquelle on trouve cette affirmation dans de nombreuses publications), les auteurs affirmant au contraire la corrélation comme générale, mais présentant des exceptions plus ou moins nombreuses. Les explications proposées, très hypothétiques, sont parfois peu convaincantes.
À mon avis, le problème posé par le programme de la classe de 1èreS au sujet de la liaison génotype-phénotype - et que de très nombreux manuels, sites et collègues ont choisis d'illustrer par l'exemple de la PKU - peut s'exprimer en ces termes:
1 - les génotypes des patients atteints de PKU pour les quelques gènes considérés comme majeurs pour cette maladie sont extrêmement nombreux et ne peuvent pas être reliés à des phénotypes DE FAçON SIMPLE.
2 -
On ne peut donc prévoir un phénotype à partir d'un génotype.
3 - Plutôt que d'affirmer que le lien génotype-phénotype n'est pas valable pour cette maladie, et prendre ainsi une position théorique forte
(soit que l'on reconsidère le caractère "génétique" de la maladie, soit que l'on complexifie le lien génotype-phénotype au point de le rendre non déterministe), les médecins préfèrent affirmer qu'il faut traiter les phénotypes, indépendamment des génotypes.

un article de revue récent
(étant un article supporté par le fond de recherche gouvernemental des USA il est en libre accès; l'auteur est une figure de la pédiatrie et de la génétique médicale du Québec; il est le promoteur du "phenome"):

 

en bleu les commentaires personnels, en rouge des parties qui me paraissent importantes
anglais original en
terre de sienne, traduction en vert

The PAH gene, phenylketonuria, and a paradigm shift, Charles R. Scriver, 2007, Human Mutation, Volume 28, Issue 9 , Pages 831 - 845
Le gène de la PAH, la phénylcétonurie et un changement de paradigme, Charles R. Scriver, 2007, Human Mutation, 28 9 931-845

« ABSTRACT
"Inborn errors of metabolism", first recognized 100 years ago by Garrod, were seen as transforming evidence for chemical and biological individuality. Phenylketonuria (PKU), a Mendelian autosomal recessive phenotype, was identified in 1934 by Asbjörn Fölling. It is a disease with impaired postnatal cognitive development resulting from a neurotoxic effect of hyperphenylalaninemia (HPA). Its metabolic phenotype is accountable to multifactorial origins both in nurture, where the normal nutritional experience introduces L-phenylalanine, and in nature, where mutations (>500 alleles) occur in the phenylalanine hydroxylase gene (PAH) on chromosome 12q23.2 encoding the L-phenylalanine hydroxylase enzyme (EC 1.14.16.1).
The PAH enzyme converts phenylalanine to tyrosine in the presence of molecular oxygen and catalytic amounts of tetrahydrobiopterin (BH4), its nonprotein cofactor. PKU is among the first of the human genetic diseases to enter, through newborn screening, the domain of public health, and to show a treatment effect. This effect caused a paradigm shift in attitudes about genetic disease.
The PKU story contains many messages, including: a framework on which to appreciate the complexity of PKU in which phenotype reflects both locus-specific and genomic components; what the human PAH gene tells us about human population genetics and evolution of modern humans; and how our interest in PKU is served by a locus-specific mutation database (http://www.pahdb.mcgill.ca; last accessed 20 March 2007).
The individual Mendelian PKU phenotype has no simple or single explanation; every patient has her/his own complex PKU phenotype and will be treated accordingly. Knowledge about PKU reveals genomic components of both disease and health.»

« Résumé
"Les erreurs du métabolisme", identifiées il y a 100 ans par
Garrod, ont été considérées comme des preuves de la plasticité individuelle tant chimique que biologique. La phénylcétonurie (PKU), un phénotype mendélien de type autosomal récessif [affirmation un peu gratuite - il faudrait parler historiquement d'hypothèse - fortement modérée dans l'article, voir extraits ci-dessous], fut identifiée en 1934 par Asbjörn Fölling. C'est une maladie qui résulte de la perturbation du développement cognitif postnatal du fait de l'effet neurotoxique de l'hyperphenylalaninémie (HPA). Son phénotype métabolique est redevable à une origine multifactorielle à la fois innée, où les mutations (>500 allèles) ont été trouvées dans le gène de la phénylhydroxylase (PAH) sur le chromosome 12q23.2 qui code pour l'enzyme phénylalanine hydroxylase (EC 1,14,16,1), et à la fois acquise, puisque l'on réalise des expériences où l'on fournit de la L-phénylalanine.
L'enzyme PAH convertit la phénylalanine en tyrosine en présence d'oxygène moléculaire et d'un apport catalytique de tétrahydrobiopterine (BH4), son cofacteur nonprotéique. La PKU fait partie des premières maladies génétiques humaines à déborder, à cause du dépistage néonatal, dans le domaine de la santé publique et à montrer les effets de son traitement.
L'histoire de la PKU contient de nombreux enseignements :
- c'est un support pour évaluer la complexité d'une maladie dans laquelle le phénotype reflète à la fois des composants locus-spécifiques et génomiques;
- elle est aussi un exemple de par ce que le gène humain de la PAH nous dit sur la génétique des populations humaines et l'évolution des hommes modernes,
- et enfin, elle montre comment l'engouement pour la recherche sur cette maladie a pu être favorisé par la base de données de mutations locus-spécifiques ((http://www.pahdb.mcgill.ca; dernier accès le 20 mars 2007).
Le phénotype mendélien individuel de la PKU n'a aucune explication simple et unifiée, chaque patient a son propre phénotype PKU complexe et doit être traité selon ce phénotype. La connaissance de la PKU révèle la composante génétique non seulement de la maladie mais aussi de la santé.»


Où est le changement de paradigme annoncé dans le titre ?
En fait il est dans le regard que l'on porte sur le traitement des maladies dites "génétiques".
Voici quelques extraits (j'ai laissé de côté les aspects statistiques populationnels qui ne sont pas mon propos) pour préciser en quoi cet article est intéressant sans être révolutionnaire:

« The genes encoding membrane transporters, enzyme-dependent reactions and controls of circadian variation will all influence the metrical trait value [i.e. Phehémie]. In other words, the intraindividual and interindividual variations in measured phenotype values (plasma phenylalanine levels) point to a network of genetically determined processes acting to establish phenylalanine (and tyrosine) homeostasis, in what could be called ''the metabolome''».


«Since there is no significant displacement of plasma phenylalanine values in the heterozygote, under normal physiological conditions, one takes this as evidence for the presence of a complex network of factors that buffer potential disturbances of metabolic homeostasis; and in this manner, they account for the recessive metabolic phenotype in PKU, and in other inborn errors of metabolism like it »

« Les gènes codant pour les transporteurs membranaires, les réactions contrôlées enzymatiquement et ceux impliqués dans les rythmes circadiens, peuvent tous influencer la valeur moyenne du trait de caractère [en fait la phénylalaninémie]. En d'autres termes, les variations intra et interindividuelles des valeurs phénotypiques mesurées (les niveaux plasmatiques de phénylalanine) sont le résultat d'un réseau de processus GÉNÉTIQUEMENT DÉTERMINÉS qui agissent en vue de l'établissement de l'homéostase de la phénylalanine (et de la tyrosine), dans ce que l'on pourrait appeler "le métabolome".»


« Comme il n'y a pas de modification significative des valeurs plasmatiques de la phénylalanine chez les hétérozygotes, dans des conditions physiologiques normales [ce qui devrait nous faire reconsidérer l'hypothèse d'un gène autosomal avec un allèle morbide récessif, au lieu de rajouter une couche d'épigénétique], on considère que c'est une preuve de la présence d'un réseau complexe de facteurs qui tamponnent les modifications potentielles de l'homéostase métabolique; et on explique ainsi le phénotype récessif de la PKU et d'autres maladies de naissance du métabolisme semblables .»

«Whereas there indeed is a broad correlation between genotype and phenotype in PKU [Okano et al., 1991; Scriver, 1991] the exceptions attract notice because they may reveal things of interest [Scriver and Waters, 1999]&emdash;as Garrod anticipated.

Misfolded Proteins and AllelicVariation
Analyses of diploid PAH genotypes and their correlations with metabolic and clinical phenotypes show that some mutations (usually null alleles) confer the classical PKU phenotype, whereas others (usually missense alleles) confer forms of HPA in a quasicontinuous genotype&endash;phenotype distribution reflecting ''phenogenetic equivalence'' [Weiss and Buchanan, 2003]. But within the latter, phenotypes are not always consistent with predictions from genotype [Kayaalp et al., 1997; Guldberg et al., 1998; Desviat et al., 1999]. Moreover, patients with similar mutant genotypes can have dissimilar phenotypes.»

« Bien qu'il y ait une large corrélation entre le génotype et le phénotype pour la PKU [affirmation contredite par ce qui précède], les exceptions attirent l'attention car elles peuvent révéler des éléments intéressants, comme l'avait anticipé Garrod.

Protéines mal-repliées et variation allélique
L'analyse de génotypes diploïdes de la PAH et l'étude de leurs corrélations avec les phénotypes métaboliques et cliniques montre que quelques mutations (habituellement des allèles nuls
[qui conduisent à l'absence totale de protéine fonctionnelle]) correspondent au phénotype classique de la PKU, alors que d'autres (habituellement des allèles faux-sens) conduisent à des formes qui décrivent une distribution de génotype-phénotype quasi continue, ce qui reflète une "équivalence phénotypique" (Weiss and Buchanan, 2003). Mais, dans cette dernière, les phénotypes ne sont pas toujours en accord avec les prédictions du génotype. De plus, des patients avec des génotypes mutants similaires peuvent avoir des phénotypes différents » [ce qui revient à nouveau à infirmer la corrélation déterministe entre génotype et phénotype].


« Modifier genes in monogenic conditions may produce their effects by direct interaction with a major locus, by modulating interactions between protein products, by effects on alternative pathways or parallel systems, or by distant effects&emdash;more surmised than revealed; all of which shifts our view away from Mendelian traits as simple phenotypes and toward the biological reality that they are complex traits harboring buffers, modifiers and suppressors [Kacser and Burns, 1981; Scriver and Waters, 1999]. Indeed there is no genetic disease that is not influenced by other genes [Lander and Schork, 1994]. An important practical lesson to take from this aspect of the PKU story and its counterparts is obvious: treat the actual phenotype not the one predicted from genotype at the major locus.»

« Les gènes modificateurs dans des conditions monogéniques peuvent produire leurs effets par interaction directe avec un locus majeur, en modulant les interactions avec les produits protéiques, en agissant sur des voies alternatives ou des systèmes parallèles, ou encore par des actions à distance -plus hypothétiques qu'expérimentales [cette honnêteté est révélatrice]; tous ces éléments changent notre vision des caractères mendéliens comme phénotypes simples, en une réalité biologique présentant des effets tampons et modificateurs. En fait, il n'y a aucune maladie génétique qui n'est pas influencée par d'autres gènes. Un enseignement pratique important qui ressort de cet aspect de l'histoire de la PKU et de ses homologues est clair : il faut traiter le phénotype actuel et non celui prédit par le génotype du locus principal ».

les gènes modificateurs


a modifier gene = a gene that affects the phenotypic expression of another gene.

un gène modificateur = un gène qui affecte l'expression phénotypique d'un autre gène

 

 

 

Les "gènes modificateurs" ou encore "gènes modulateurs" (en anglais "modifier gene" ou "modifier locus", "modificator gene"..) sont des inventions directement issues du paradigme génétique dans lequel se sont enfermés les molécularistes.

Plutôt que d'abandonner la liaison moribonde entre le génotype et le phénotype dans une vision héréditaire mendélienne on se raccroche aux branches en inventant le gène à tout faire. Ce serait pathétique, si ce terme n'était pas employé dans des publications scientifiques. Cette invention a tout simplement un goût de mystification.


« TREATMENTOF GENETIC DISEASE, THE PARADIGM SHIFT IN PKU
Comment: During much of the 20th century, genetic disease held a low profile in the theory and practice of medicine. Genetic diseases, while legion, were individually odd and rare in prevalence, their causes lay hidden in the mysteries of heredity, and one could apparently do nothing to change or ameliorate their effects on the patient. Then came the evidence that a euphenic dietary form of treatment could prevent cognitive damage in the untreated Mendelian disorder called PKU. Evidence began to accumulate that other genetic diseases might also respond to treatment [Scriver, 1967]; and systematic measurements of progress in the treatment of inborn errors of metabolism followed [Costa et al., 1985; Hayes et al., 1985; Treacy et al., 2001, 1995; Campeau et al., 2006]. The ''paradigm shift'' in our outlook on genetic diseases and their treatment began with PKU.

« LE TRAITEMENT DES MALADIES GÉNÉTIQUES, CHANGEMENT DE PARADIGME POUR LA PKU
Commentaire: Pendant la plus grande partie du 20ème siècle, les maladies génétiques ont gardé une place inférieure dans la théorie et la pratique médicale. Les maladies génétiques, alors qu'elles sont légion, étaient individuellement des raretés du point de vue de leur prévalence et des curiosités, leurs causes restaient cachées dans les mystères de l'hérédité, et l'on ne pouvait apparemment rien faire pour changer ou améliorer leurs effets sur les patients. Puis est venue la preuve qu'une forme de traitement par une régime pauvre en phénylalanine pouvait prévenir les dommages cognitifs dans des cas non traités de désordre métabolique mendélien appelé PKU.
Des preuves commencèrent à s'accumuler comme quoi d'autres désordres génétiques pourraient eux aussi répondre au traitement; et des mesures systématiques des progrès dans le traitement des maladies métaboliques de naissance ont suivi. Le changement de paradigme dans notre vision des maladies génétiques et de leur traitement avait commencé avec la PKU.»

«A cautionary note: Until recently, treatment of PKU has always depended on a change in the nutrient environment of the patient and it takes place during critical stages of post-natal development. Epigenetics tells us that the boundaries between nature and nurture are far less distinct that imagined in the world of Mendelian genetics. Are we certain that the variant therapeutic nutritional experience in the early life of the PKU patient has had no effect on the epigenetic program of development in the infant? It is an important question awaiting an answer.»

«Note (cautionary ?) : Jusqu'à encore récemment, le traitement de la PKU avait toujours reposé sur un changement alimentaire du patient qui devait intervenir durant des périodes critiques du développement post-natal. L'épigénétique nous apprend que les limites entre l'inné et l'acquis sont moins claires que ce que l'on croyait dans le monde de la génétique mendélienne. Sommes-nous certains que le changement expérimental et thérapeutique de régime, au début de la vie du patient atteint de PKU, n'a aucun effet sur le programme épigénétique de développement de cet enfant ? [on ne peut qu'être inquiet de voir comment on est passé du programme génétique, moribond, au programme épigénétique... alors que justement l'épigénétique refuse la notion de programme, il y a là une incompréhension grave de l'épigénétique*] C'est une question importante qui attend une réponse.»


* Même s'il n'y a pas de consensus sur une définition d'épigénétique il ne faut pas croire que l'ensemble des chercheurs acceptent une vision aussi réductrice que celle présentée sur le site: http://epigenome.eu/fr/1,1,0
Dans le domaine de l'épigénétique on trouve aussi des travaux de biologie théorique plus proche de l'idée fondatrice de Waddington (voir
paysage phénotypique et le site: http://epigenomique. free.fr/fr/ index.php ).


3.3 Peut-on sortir du paradigme molécularo-génétique ?

À la recherche d'exemples pour revenir à une vision plus intégrée...


Il n'y a pas de consensus suffisant autour d'une autre théorie. Toute tentative se fait forcément à contre-courant et nécessite donc une bonne dose de prudence si l'auteur ne veut pas se mettre à l'écart de la société scientifique.

Dans le cas de la glycémie on a forgé nos anciens modèles à partir de l'idée d'une constance - de la glycémie- à l'image de l'homéostasie bernardienne. J'ai expliqué par ailleurs combien ces modèles cybernétiques me paraissent inadaptés pour un organisme vivant dont l'homéostase est celle des fonctions et non des paramètres (voir glycémie).

Dans le cas des acides aminés, et tout particulièrement des acides aminés aromatiques, qui interviennent dans de très nombreux systèmes, et n'ayant pu s'appuyer sur la constance de paramètres mesurables, on s'est efforcé de présenter l'homéostasie comme résultant d'une constante de l'activité enzymatique de quelques enzymes clés: ici la PAH et le cofacteur BH4.

Dans l'article de C.R. Scriver étudié ci-dessus on trouve un extrait d'un travail qu'il a réalisé autour du concept d'homéostase dans le cadre de la PKU. je vais partir de cette idée pour essayer de suivre d'autres voies.

Remarque:
Je n'ai pas eu accès à son ouvrage dans lequel il a peut-être développé ses thèses (Scriver CR. 2006.
Homeostasis, complexity, and monogenic phenotypes: the view from phenylketonuria. Supplement to Part Eight, Amino Acids, Chapter 77. In: Scriver CR, Beaudet A, Sly WS, Valle D, associate editors; Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, editors. Metabolic and molecular bases of inherited disease. Online. New York: McGraw-Hill. p 1-4.).


Comment changer cette représentation en paysage épigénétique ?


Figure 2 in The PAH gene, phenylketonuria, and a paradigm shift, Charles R. Scriver, 2007, Human Mutation, Volume 28, Issue 9 , Pages 831 - 845, modifiée

Si l'on considère la réaction la plus connue, l'oxydation de la Phe en Tyr par la PAH (voir représentation ci-dessus) est une réaction enzymatique sous la dépendance de la concentration en Phe, et de l'activité de la PAH, en supposant le cofacteur BH4 présent et actif et le dioxygène accessible.

On s'attend donc à obtenir théoriquement une courbe d'activité qui aurait l'allure approximative de la courbe en rouge que j'ai ajouté à la figure originale (ci-contre à gauche).
Or on obtient la courbe en pointillés noir. C'est cet effet que note C Scriver et qu'il rapporte à un effet tampon du "métabolome"
(ce terme désigne davantage un technique d'étude de la biologie moléculaire qu'un concept : pour étudier les fonctions cellulaires, on s'intéresse au plus grand nombre de métabolites (dont on dresse un profil, à un instant donné), à l'instar des ARN (étude du transcriptome) ou des protéines (étude du protéome); dans ces trois cas l'approche génétique est centrale, le profil métabolomique est supposé en relation directe avec le génome).
Au lieu de la continuité de concentrations plasmatiques attendue, on a deux domaines (une zone de variabilité rapide de la concentration ; et une zone de concentration stable). Une telle représentation est assez facile à formaliser avec deux attracteurs (catastrophe fronce).
Remarque:
un puits de potentiel avec un seul attracteur serait aussi une modélisation possible (catastrophe pli) mais dans ce cas on ne pourrait englober les trois paramètres présentés ici
(voir la présentation des deux modèles dans la page complémentaire).


Les phénotypes correspondent à la surface de la courbe (c'est le paysage épigénétique de Waddington,
que je préfère appeler paysage phénotypique du fait de la restriction du sens d'épigénétique). Mais seules les trajectoires stables (chréodes de Waddington) sont observables.
L'axe des "x" représente l'activité de la PAH, l'axe des "z" la concentration plasmatique en Phe; l'axe des "y" est un paramètre qui peut être l'âge du patient, l'heure de la mesure, l'apport alimentaire en Phe...

Pour un aperçu des modèles catastrophiques voir page sur La théorie des modèles de René Thom et une page complémentaire (attention applet Java à télécharger 1Mo).

légende originale
«Figure 2 ; A diagram, based on measured phenotype values, to show that the mutant PAH gene has a salient effect on PAH enzyme activity and on phenylalanine oxidation; but the same gene effect is buffered in the "metabolome" of the person when measured by plasma amino acid values. »

«Figure 2; Un diagramme présentant des valeurs phénotypiques mesurées qui montre que le gène muté de la PAH a un effet remarquable sur l'activité enzymatique de la PAH et sur l'oxydation de la phenylalanine; mais cette action du gène est tamponnée au sein du "metabolome" du patient lorsque l'on mesure les valeurs plasmatiques en aa.»


La différence entre le modèle paradigmatique proposé par Scriver, ci-dessus , - qui se contente d'invoquer le pouvoir tampon du "métabolome" comme explication d'une séries de mesures -, et un modèle descriptif "Waddingtonien", ci-contre, est loin d'être superficielle; ce dernier modèle cherche réellement à modéliser l'observable, les hypothèses se concentrant non sur le modèle mais sur les paramètres à prendre en compte, ce qui est plus du domaine médical que scientifique. (Les modèles accessibles sont limité en nombre étant donné le faible nombre (7) de catastrophes élémentaires qui permettent d'approcher tout conflit... élémentaire).

En travaux