Plan de cette page:
Compléments:
* page annexe Phénotypes et
génotypes
* page annexe: les 4 causes d'Aristote en
sciences de la vie
La notion de gène moléculaire a
été vue en classe de seconde (le
gène moléculaire, au sens de la biologie
moléculaire, n'est pas l'équivalent du gène
héréditaire, portion de chromosome associée
à un caractère héréditaire - voir
cours de
seconde). Il s'agit ici de la
développer.
Remarque de vocabulaire: les chaînes d'aa sont des
peptides (aa réunis par des liaisons peptidiques). Les
oligopeptides sont formés quelques aa (10...); les
polypeptides sont formés de nombreux aa (10-100) mais
lorsque leur poids moléculaire est supérieur à
10.000 on préfère parler de protéines.
Les protéines sont souvent formées de l'assemblage de
plusieurs molécules et contiennent des éléments
non peptidiques (appelés groupement
prosthétique, comme le groupe tétrapyrolique
à Fe qui forme l'hème et s'ajoute à la
molécule de globine de l'hémoglobine... elle-même
formée de 4 sous-unités identiques 2 à
2).
TP-TD - Acides aminés et
protéines; simualisation* en 3D
(attention applet Jmol de 540Ko à
télécharger)
(* les superbes
applications qui visualisent les molécules en 3D sont des
simulations; pour souligner ce fait je parlerai de
simualisation)
* Les ARN sont des acides nucléiques
Les acides nucléiques sont l'ADN et les ARN
(voir cours
de seconde).
L'ADN est une double chaîne de
désoxyribonucléotides enroulée en
hélice.
Les ARN (acides ribonucléiques) sont des
chaînes de ribo-nucléotides. Elles n'ont donc
qu'un seul brin (ce sont des chaînes simples ou monobrin). Les
nucléotides de l'ARN, par comparaison à ceux de l'ADN,
comportent de l'Uracile (U) à la place de la Thymine (T) et du
ribose à la place du désoxyribose.
Comme pour les composants de l'ADN, un
ribo-nucléotide est association d'une base
azotée (A=adénine, C=cytosine, G=guanine, U=uracile),
d'un sucre (le ribose) et d'un, deux ou trois groupement phosphate
(PO43-).
Comme pour les composants de l'ADN, un ribo-nucléoside
est composé d'une base (A,U,C ou G) et du sucre(le
ribose).
Pour simualiser les acides nucléiques et leurs composants voir
le TP e
seconde.
Les nucléotides ne sont pas que des composants des acides nucléiques mais ont des fonctions variées dans la cellule: par exemple l'ATP (adénosine triphosphate = adénine + ribose (l'adénosine est le nom du nucléoside) + 3 phosphates) et ses dérivés monophosphate (AMP) ou diphosphate (ADP) qui sont des molécules énergétiques intermédiaires (transfert de l'énergie chimique de liaison entre molécules) mais aussi informatives (AMP cyclique ou cAMP par exemple); ou le dGTP (adénine+désoxyribose+3 groupements phosphate; le "d" devant la molécule indiquant la nature du sucre: le désoxyribose) qui est aussi une molécule énergétique.
* L'ADN nucléaire est transcrit en ARN par des complexes enzymatiques (ARN polymérases) au sein du noyau
La transcription est la copie de l'un des brins de l'ADN en
ARN. C'est donc la synthèse d'une molécule d'ARN
(monobrin) à partir d'un l'un des brins d'une molécule
d'ADN (brin matrice servant à une copie
complémentaire base à base).
Lors de la transcription, la molécule d'ADN est
maintenue ouverte (brins séparés) par un gros complexe
enzymatique : l'ARN polymérase (ARN polymérase
ADN dépendante qui contient du Zn2+) dans une zone d'une
longueur de 17 paires de bases (3,4 nm pour 10 pb) ce qui
nécessite, du fait de l'enroulement de l'ADN, de
dérouler l'ADN en amont et de le réenrouler en aval de
la zone de transcription. L'ARN polymérase copie un des brins
de l'ADN (brin non codant ou brin ADN matrice ou brin transcrit) en
un ARN complémentaire à une vitesse qui atteint 50
nucléotides à la seconde chez E. coli. La transcription
nécessite l'ion Mg2+ et de l'énergie fournie par les
ribonucléosides triphosphate (ATP, GTP, CTP et UTP).
Toutes les étapes de la transcription sont
régulées par des enzymes ou des facteurs par de
nombreux mécanismes qui constituent le cœur de la
régulation de l'expression génétique.
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L'expression de l'information génétique résulte directement de l'activité de transcription. Contrôler l'expression de l'information génétique c'est d'abord contrôler la transcription. |
Il existe plusieurs types d'ARN. Pour simplifier on ne parlera que
des ARN messagers et des "autres ARN" pour désigner les ARN
qui ne sont pas traduits.
Si l'ensemble des gènes moléculaires constitue le
génome, les gènes
moléculaires qui sont transcrits en ARNm (qui seront traduits
à leur tour en protéines) constituent le
protéome.
Remarque:
Une molécule d'ADN peut être transcrite
simultanément par plusieurs molécules d'ARN
(voir par exemple Bordas doc 4 p45 ou Nathan
doc2a p 52).
* Les ARN messagers (ARNm) migrent du nucléoplasme vers le cytoplasme
Les ARN messagers ou ARNm, migrent rapidement dans le cytoplasme par les pores nucléaire.
Remarques:
1 - L'ADN des mitochondries et des chloroplastes est transcrit
directement au sein de ces organites.
2 - Les ARNm subissent de nombreuses maturations avant d'être
éventuellement traduits.
3 - L'ensemble des ARNm d'une cellule forme le transcriptome;
pour un fibroblaste humain par exemple il peut comprendre
jusqu'à 300.000 molécules d'ARNm (une
cellule humaine comprenant 50.000 gènes moléculaires
environ mais on pense que seuls 10.000 à 20.000 d'entre eux
sont actifs dans une cellule différenciée),
chaque ARNm n'étant présent que sous la forme d'au
maximum 15 copies. On sait détecter par la technologie des
puces à ADN (DNA chips)
une unique copie d'un ARNm dans un broyât cellulaire...
4 - L'information génétique contenue dans l'ARN peut
passer dans l'ADN par transcription inverse grâce
à des molécules de type ADNpolymérase
ARNdépendante (ou transcriptase inverse): voir le cours
d'immunologie de TS sur le VIH. Depuis les années 80-90
où on les recherche, on a trouvé des transcriptases
inverses chez des bactéries, des mycètes et même
chez les ovocytes de poissons.
5 - L'ADN peut être copié (répliqué) par
des enzymes (ADN polymérase) (cours de seconde). L'ARN peut
aussi être répliqué par des ARN
polymérases. Au total on a donc 4 types de synthèses
d'acides nucléiques: 2 réplications,
isosynthèses à partir d'un brin de même nature
que le brin synthétisé, et 2
hétérosynthèses à partir d'un brin
matrice de nature différente.
Les découvertes datant de la fin du XXème siècle remettent en cause le dogme central de la biologie moléculaire d'alors selon lequel l'information génétique est contenue dans le seul ADN est exprimée dans l'ARN. Si des ARN peuvent modifier de façon importante l'ADN (ce qui n'est peut-être pas le cas, car, pour l'instant, ce sont uniquement des ARN courts que l'on sait s'insérer dans le génome), l'information génétique doit donc comprendre à la fois l'ADN et l'ARN; voir la page sur l'histoire de la génétique pour les terminales S). Cependant la molécule d'ADN semble être plus stable que les molécules d'ARN. Enfin, on peut étendre aux protéines la notion d'information génétique si l'on se réfère au protéome (voir cours de seconde). L'ADN a été longtemps consifdérée comme la seule infortmation génétique à caractère héréditaire étant donné qu'elle était la seule stable. Mais si l'ARN, qui est aussi transmis héréditairement, peut transmettre une information génétique stable par transcription inverse, cela change fondamentalement les données du problème de l'hérédité moléculaire.
Les ribosomes sont de petits (20 nm environ,
un peu plus petits chez les procaryotes, un peu plus
gros chez les eucaryotes) complexes ARN-protéines
composés de 2 sous-unités qui s'assemblent lors de la
traduction.
Les ribosomes sont associés à un ARNm en
polysomes. Un polysome se présente au MET comme une
chaîne (parfois fixés au MET sous la
forme d'une spirale) de ribosomes le long d'une
molécule d'ARNm qu'ils traduisent.
Les polysomes sont soit libres dans le cytoplasme, soit
associés à la surface du RE sacculaire qu'on appelle
alors REG (reticulum endoplasmique granuleux ou granaire).
Lors de la traduction les aa sont présentés aux ribosomes sous une forme activée (qui nécessite de l'ATP) et associés à des ARN transporteurs-adaptateurs (de transfert = ARNt). Ils sont liés progressivement les uns aux autres par des liaisons covalentes (peptidiques) dans l'ordre déterminé par l'ARNm. En effet, chaque triplet de base de l'ARNm (codon) est associé à un aa activé grâce à son ARNt transporteur-adaptateur spécifique. La correspondance entre les codons de l'ARNm et les aa constitue le code génétique.
Le code génétique est universel (toutes les
systèmes de traduction cellulaire utilisent les mêmes
correspondances codon-aa). Cette universalité n'est pas
absolue mais la rareté des exceptions (par exemple dans les
mitochondries) prouve au contraire que ces exceptions sont
plutôt des optimisations que des dérogations à la
règle (il n'y a qu'une dizaine d'aa dans les
peptides traduits dans la matrice mitochondriale et les ARNt
mitochondriaux sont issus du génome mitochondrial)
prouve au contraire l'importance de l'universalité du code:
tout changement a des conséquences très graves pour le
sens de l'information génétique de la cellule.
Le code génétique est parfois dit
dégénéré car notamment
redondant (plusieurs codons correspondent à un aa)
(mais ce terme se réfère à une étape
antérieure qui n'a probablement pas existé) et
ponctué (codon initiateur et codon stop; mais ce terme
se réfère à l'expression du message et non au
code lui-même).
Les ribosomes lient les aa correspondant à deux codons successifs puis progressent le long de l'ARNm en se décalant d'un codon. La traduction comporte un phase d'initiation (codon initiateur AUG correspondant à la Met), une phase d'élongation (20 aa par seconde environ), et une phase de terminaison (codon stop: UGA, UAA, UAG). La traduction est un mécanisme métabolique qui consomme de l'énergie (GTP) et qui est contrôlé par de nombreuses enzymes.
Les ARNm sont traduits plusieurs fois avant d'être détruits.
La plupart des protéines sont organisées en complexes fonctionnels qui s'auto-assemblent sous le contrôle d'enzymes et de facteurs spécifiques (par exemple les molécules chaperons qui assurent le repliement de certaines protéines...).
Remarque: Les mitochondries et les chloroplastes possèdent des ribosomes qui réalisent la traduction des ARNm directement dans leur compartiment matriciel. De nombreuses protéines des ces compartiments possèdent des sous-unités codées à la fois par le génome nucléaire et le génome mitochondrial ou chloroplastique.
Les peptides synthétisés dans le cytoplasme sont
directement utilisés par la cellule pour le métabolisme
(dans des enzymes...) ou pour des structures
(histones...) (voir tableau
ci-dessous).
Les peptides synthétisés à la surface du REG
migrent dans le REL (reticulum endoplasmique lisse, qui est
tubulaire) puis dans l'appareil de Golgi et sont exportés dans
des vésicules soit vers le membrane (protéines
membranaires) soit vers l'extérieur de la cellule
(protéines sécrétées par exocytose).
C'est par exemple dans l'appareil de Golgi que sont accrochés les sucres (résidus glucidiques) des glycoprotéines.
La génétique est la science des gènes
(moléculaires et
héréditaires).
La génomique est la science des gènes
moléculaires (dont l'ensemble constitue le
génome).
La protéomique est la science des gènes
moléculaires associés à la synthèse d'une
protéine (dont l'ensemble constitue le
protéome).
Un gène moléculaire est défini par sa nature chimique (ADN), sa séquence (suite de monomères) et sa fonction (servir de copie lors de la transcription). Si l'on considère que les gènes moléculaires contiennent une information, cette information est linéaire. De plus, comme la seule fonction de l'ADN connue précisément est une fonction passive: servir de modèle lors de la transcription, l'information génétique est donc une information pour une molécule (d'ARN).
L'expression de l'information génétique stable de
l'ADN passe d'abord par l'ARN puis peut passer par un
polypeptide.
Par extension on peut aussi dire que l'information
génétique comprend la séquence des
protéines traduites à partir des ARN.
Comme on sait que l'ARN peut être rétrotranscrit en ADN
l'information instable de l'ARN peut être stabilisée
dans l'ADN.
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Ce sont des unités fonctionnelles de l'information génétique. L'information génétique est la séquence de l'ADN ou de l'ARN ou encore des protéines. Le contrôle de l'expression de l'information génétique peut se faire au niveau de la transcription ou de la traduction. |
Le nombre de gènes moléculaires des différentes cellules vivantes n'est pas précisément connu. Je vous rappelle que séquencer la totalité de l'ADN d'une cellule ne veut par dire séquencer le génome (ensemble des gènes) car on n'est pas du tout sûr que tout l'ADN (des eucaryotes surtout) est organisé en gènes moléculaires. On estime à 2000 ou 4000 le nombre de gènes moléculaires d'Escherichia coli, 6340 celui de Saccharomyces cerevisiae, 10.000 celui des cellules de Drosophila melanogaster et peut-être 100.000 ou 50.000 pour l'homme. Un gène moléculaire peut correspondre à plusieurs produits et inversement un produit peut nécessiter plusieurs gènes moléculaires, les gènes moléculaires peuvent se chevaucher... bref, ceci est une autre histoire: celle de la génomique (science des gènomes) ou biologie moléculaire du gène moléculaire (avec sa nouvelle branche: la protéomique qui s'intéresse aux seuls gènes moléculaires contenant une information pour des protéines) et elle ne fait que commencer (voir histoire de la génétique).
Malgré le séquençage complet du génome humain on n'espère au mieux que 25.000 gènes moléculaires associés à des protéines. Si on ajoute les quelques 2.000 gènes moléculaires associés à des ARN non traduits cela fait un peu court pour que l'imaginaire continue de voir dans les protéines autre chose qu'un support matériel de la vie. Quand au "pouvoir magique" du gène moléculaire il s'estompe petit à petit.
Remarque:
Certains bioinformaticiens, cherchant à chiffrer le niveau de
complexité du vivant, considèrent qu'il y a encore 7
ordres de grandeur à atteindre avant de pouvoir rendre compte
du niveau cellulaire (génomique
comparative, interactions rigides, génome, métabolisme
et signalisation unicellulaire, interactions flexibles, complexes
protéiques, métabolisme et signalisation
pluricellulaires, interactions des complexes
protéiques). À mon avis le
problème est pris à "rebrousse poil". La vie, dans sa
complexité, peut être supportée par des formes
simples dans des espaces de contrôle multidimensionnels. Il
semble nécessaire de cesser de raisonner dans un espace
à deux dimensions avec une infinité de formes. La
théorie des modèles (géométrique) de
René Thom permet de complexifier l'espace pour simplifier les
formes. Ce qui est moins intuitif mais très
compréhensible au moins jusqu'à la dimension
4.
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TOTAUX estimés |
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49,5% 50,5 % 44 % gène d'une
transcriptase inverse
intégré à
l'élément
** l'ADN satellite sont des
régions répétées des millions de fois de
quelques centaines de paires de nucléotides; elles sont
souvent localisées près du centromère du
chromosome mais peuvent occuper un bras entier. Ces séquences
sont variables entre individus, même d'espèces voisines.
Si l'ADN satellite représente 6,5% de l'ADN humain, 50% de
l'ADN humain est répété. Les
éléments transposables représentent ainsi
44 % de l'ADN ; on y trouve pour 3% des transposons***
(fragments d'ADN qui se déplacent directement dans l'ADN en
s'intégrant ou en se coupant), pour 8 % des
éléments possédant des LTR (longues
répétitions terminales) aux deux
extrémités et qui se comportent comme des
rétrovirus (car ce sont des séquences d'ADN qui
contiennent le gène d'une transcriptase inverse et qui se
déplacent dans l'ADN par l'intermédiaire d'une forme
ARN retrotranscrite) - on les qualifie de rétrovirus
endogènes**** - et pour 33% d'autres éléments
qui contiennent aussi une transcriptase inverse. La plupart des
élément transposables sont non fonctionnels. On
pense que ce sont les vestiges de gènes ou de séquences
qui se sont déplacés chez des ancêtres plus ou
moins lointains.
réplication, transcription,
traduction transcription régulation des gènes
à partir de signaux extra et
intracellulaires traduction tri et stockage des
protéines transduction des signaux
extra-cellulaires division cellulaire croissance et division
cellulaire métabolisme métabolisme transport trafic intracellulaire métabolisme secondaire production d'énergie et de
matière organique (dans les mitochondries et les
chloroplastes) défense maladies et défense structure structure cellulaire inconnue * les fonctions propres ou locales
désignent des fonctions qui peuvent être
explorées expérimentalement et qui reposent
sur interactions moléculaires (qui en sont la
cause matérielle au sens d'Aristote - voir
annexe);
elles s'opposent aux fonctions participatives ou
globales (non locales) rendant compte de la participation
des protéines au travail cellulaire
(désigné par les trois fonctions globales du
vivant: nutrition, relation et reproduction - ce qui se
rapporte à une cause efficiente au sens d'Aristote)
(voir
cours de seconde).
(in Analyse
génétique moderne, De Boeck,
2001)
Si les gènes moléculaires n'ont qu'une seule fonction
connue, les protéines en ont beaucoup.. un aperçu.
Remarque: Un article à lire: Les
protéines, rouages des cellules, H. Berman, D. Goodsell et
P. Bourne, Pour la Science, Dossier n°46, janvier mars
2005, p 28-33).
Il y a bien plus dans le matériel génétique que la seule information génétique au sens d'information pour une molécule. Nous verrons cela dans le chapitre 3 après avoir traité des enzymes.
Si l'on trouve encore parfois enzyme au masculin l'usage en fait
un nom féminin: une enzyme.
Les hypothèses concernant le fonctionnement enzymatique seront
présentées ici comme des données puisque le
temps et le programme ne nous permet pas d'en faire l'étude
expérimentale. Ce qui importe ici c'est d'étudier des
produits de l'expression de l'information génétique. Il
ne faut pas considérer ce chapitre comme un cours de biologie
sur les enzymes, ce qu'il n'est
pas.
Les enzymes sont des biocatalyseurs (catalyseurs de
réactions biochimiques c'est-à-dire appartenant au
métabolisme) . Ce sont soit quelques rares acides
nucléiques (RNA ou ribozymes) soit, pour la quasi
totalité des enzymes, des protéines.
Elles ont une haute spécificité de substrat:
elles agissent sur un substrat souvent spécifique mais
rarement unique: deux substrats (spécifiques) sont souvent
nécessaires car les réactions chimiques du vivant sont
généralement couplées.
Elles sont une haute spécificité d'action:
elles accélèrent des réactions chimiques
spécifiques.
Elles agissent dans les conditions du vivant: en
présence d'eau - et à fortiori in vitro en solution,
même si ce n'est pas leur mode habituel d'action
(voir page
sur la cellule en travaux) - et
dans des conditions de température et de pH très douces
(optima situés bien sûr dans les conditions du
vivant).
Les enzymes sont souvent regroupées structurellement en
complexes enzymatiques, liés au membranes biologiques
ou libres dans le cytoplasme, ce qui accélère
grandement le passage des métabolites d'une enzyme à
une autre (le produit de l'une est le substrat de l'autre et ainsi de
suite, le long de chaînes enzymatiques).
Les enzymes protéiques nécessitent souvent un
cofacteur (un ion comme Fe2+ ou une
métalloprotéine appelée coenzyme).
Pour comprendre la complexité et l'importance des enzymes ou plutôt de ce que l'on peut appeler les systèmes enzymatiques, il vous suffit de penser que le chapitre précédent nous donnait deux magnifiques exemples de complexes enzymatiques: les ADN polymérases, et les ARN polymérases, complexes et spécifiques, contrôlées et extrêmement actives dans la cellule.
L'enzyme est intégralement restituée en fin de
réaction: elle n'est jamais consommée ni
"usée" même si elle peut être
inactivée.
Le site actif peut être décomposé en
site de reconnaissance du substrat (qui peuvent être
multiple) et site catalytique, lieu où est
réalisée la réaction chimique catalysée
(qui est très généralement unique).
L'enzyme se fixe au substrat, catalyse la réaction, puis se
libère des produits.
Un schéma de pure
illustration mais faux pour ce qui est de la compréhension
fonctionnelle
Le site actif peut être
séparé en site de
reconnaissance, qui contrôle la
spécificité de substrat et
site catalytique, qui contrôle la
spécificité d'action.
Ce sont les liaisons faibles
(petits traits bleus) qui fournissent
l'énergie nécessaire à la catalyse.
E = enzyme (restituée intégralement en fin de
réaction); S = substrat; ES = complexe enzyme-substrat; P1 et
P2 = produits de la réaction.
Du point de vue énergétique, l'énergie fournie par l'enzyme lors de la catalyse est due à l'établissement de très nombreuses liaisons faibles au niveau du site actif entre l'enzyme et son substrat (énergie de liaison).
La cinétique enzymatique étudie IN VITRO l'évolution de la vitesse de la catalyse enzymatique en fonction des conditions expérimentales.
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Complément Si le site actif à une forme complémentaire du substrat (ou d'une partie de celui-ci) - comme une clé dans une serrure, comment l'enzyme peut-elle agir - ou la clé tourner , autrement que par une force extérieure - par une "main" ? |
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Le fait d'imaginer qu'il y a déformation simultanée de l'enzyme et de son substrat ne change pas le problème de l'affinité entre l'enzyme et le substrat... Il est évident que pour pouvoir fonctionner le site actif ne doit pas être complémentaire du substrat mais d'un état de transition entre substrat(s) et produits. L'image la plus classique clé-serrure (qui nécessiterait une main pour tourner la clé) peut être avantageusement remplacée par celle de la pièce aimantée-barre métallique (d'après Principes de Biochimie, Lehninger, Nelson et Cox, 1994). Cette analogie reste statique alors que l'enzyme se déforme habituellement, comme le substrat... la similitude de conformation entre l'enzyme et l'état de transition est liée à une forme dynamique, stable non pas dans R4 (espace euclidien) mais dans un espace de dimension inférieure. |
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Une réaction chimique catalysée par une enzyme permet de "sauter" plus facilement la barrière d'activation en abaissant son niveau par la formation d'un complexe enzyme-substrat. En dernier ressort l'énergie fournie par l'enzyme vient des liaisons faibles qu'elle établit avec le substrat. |
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On est donc amené à proposer une autre
présentation de l'équation de la
cinétique enzymatique qui tienne compte de
l'état de transition (S' - non observable) et non
plus du seul substrat S. ES' étant le
complexe «enzyme -état de
transition». Ce qui, en présence d'enzyme devient: |
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 E + 3S < = > E3S' < = > E + P Une illustration du rôle de "moule" du site catalytique (fonction topologique) : formation d'un complexe "enzyme -état de transition" (d'après Encyclopedia Universalis, catalyse enzymatique - illustration de l'article "liaisons biochimiques faibles"). |
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Remarques:
* Les enzymes sont classées en fonction des réactions
qu'elles catalysent.
Leur nom courant est souvent formé du nom du substrat auquel
on ajoute le suffixe -ase (exemple l'uréase catalyse
l'hydrolyse de l'urée). Mais un système international
de dénomination est de classification a été
adopté répartissant les enzymes protéiques en 6
classes: 1- les oxydoréductases, 2 - les transférases,
3 - les hydrolases, 4 - les lyases, 5 - les isomérases, 6 -
les ligases.
* La réaction enzymatique peut être
inhibée par la présence de molécules qui
l'inactivent ou diminuent sont activité.
Un inhibiteur compétitif ne modifie pas la vitesse de
la réaction enzymatique en présence de son substrat
mais diminue l'affinité apparente de l'enzyme avec son
substrat lorsqu'il est présent en solution. On
interprète son action en proposant que l'inhibiteur
compétitif entre en compétition avec l'enzyme en se
fixant sur la partie de reconnaissance du site actif sans pouvoir
être transformé. Selon son affinité il peut
diminuer plus ou moins l'activité enzymatique. Une comparaison
amusante que je tiens de mes années de classes
préparatoires: l'enzyme est comparée à un
mangeur de lentilles. Chaque cuillerée portée à
la bouche puis avalée est une réaction enzymatique
réalisée. Si l'on ajoute quelques PETITS cailloux dans
le plat de lentilles, le mangeur porte à la bouche des
cuillerées de lentilles avec une belle
régularité mais doit recracher certaines
cuillerées, comportant un petit caillou, ce qui diminue
grandement la vitesse de réaction, mais pas la vitesse avec
laquelle il porte les cuillerées à la bouche... Le
petit caillou joue le rôle d'inhibiteur compétitif.
Un inhibiteur non compétitif ne modifie pas
l'affinité apparente de l'enzyme avec son substrat mais
uniquement la vitesse maximale de la réaction. On
interprète cette action comme le résultat d'une
fixation de l'inhibiteur non compétitif sur un autre site que
le site catalytique de l'enzyme. Pour reprendre ma comparaison avec
le mangeur de lentilles, l'inhibiteur compétitif peut
être comparé à un GROS caillou dans les
lentilles. Le mangeur les voit et les évite, ce qui diminue
singulièrement sa vitesse de rotation des
cuillerées.
L'interprétation que l'on fait de l'action des inhibiteurs va
de pair avec celle des analogues de structure qui sont des
substances voisines (au sens topologique) de molécules
métaboliques ou informationnelles habituelles mais qui
bloquent ou diminuent la fonction des molécules fonctionnelles
ou informatives auxquelles elles se lient. La mise au point
d'analogues de substrat est une des étapes essentielles de la
recherche pharmaceutique.
Je rappelle que le mot fonction a tout
intérêt à être défini au sens
mathématique de la façon la plus rigoureuse qui soit.
Une fonction biologique c'est un phénomène qui peut
être représenté par une fonction
mathématique (voir cours
de seconde et
une petite page
sur les mathématiques en SVT en
seconde). Ici nous nous
intéressons à des fonction locales et donc que
l'on peut explorer expérimentalement.
La topologie est une branche des
mathématiques qui s'intéresse aux
propriétés de l'espace et des ensembles de
définition des fonctions du seul point de vue qualitatif; elle
précise les notions de
continuité-discontinuité, bords,
limites...
Être une enzyme signifie avoir une fonction enzymatique. C'est-à-dire une fonction catalytique (accélération d'une réaction chimique sans altération du catalyseur). On pourrait dire que cette fonction est topologique dans le sens où elle repose sur une similitude de forme entre l'enzyme et un état transitionnel du(des) substrat(s).
Mais comment comprendre
l'activité enzymatique ? Une fois encore on a (au moins) deux
attitudes (voir aussi la page de synthèse sur
les niveaux
d'organisation du vivant) :
- chercher à comprendre comment est
"contrôlée" la forme de l'enzyme (et plus
particulièrement du site actif) et en quoi cette forme permet
l'activité catalytique au niveau chimique (liaisons faibles,
transfert de charges...). C'est la voie du
réductionnisme. Je vous propose une autre voie.
- accepter comme un fait expérimental (empirique) ce
contrôle de la forme et chercher à en formaliser les
limites. C'est la voie du structuralisme. Toute fonction
topologique - qui repose sur une correspondance des formes - pourrait
être appelée enzymatique. René Thom en a
dessiné les contours (dans Modèles mathématiques
de la morphogénèse (1971, 1974, 1980) notamment).
Voici quelques exemples de ces deux attitudes:
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Deux extraits de Stabilité structurelle et morphogénèse - Essai d'une théorie générale des modèles, 1968 (stabilite.pdf) « Dans un autre exemple tiré des solides, le système clef-serrure cher aux biochimistes, il ne peut y avoir interaction qu'à condition de supposer la clef mobile (dans toutes les positions permises dans le complémentaire de la serrure) ; une clef n'est porteuse de signification pour une serrure que si l'on l'enfile et on la tourne. On a là un exemple typique d'une situation où, si l'on prend clef et serrure statiquement, presque toute la structure de leur interaction repose sur l'agent moteur, l'individu qui tourne la clef, autrement dit sur le potentiel d'interaction ; si l'on veut se placer dans une optique qui élimine l'interaction, il faut rendre les deux systèmes mobiles ». (p 187) « B. Morphologie et Biochimie Il n'est pas faux de dire que la
tentative pour comprendre les enzymes "à la
manière de Thom" s'apparente à une
redécouverte de la notion
d'enzyme-propriété qui s'est
longtemps opposée à celle
d'enzyme-substance (cf EU
article "enzymes"); l'histoire est
un éternel recommencement. Le projet est bien
d'unir en dépassant l'apparente séparation
entre ces deux notions. |
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(enzymes: ARNm, ribosomes, ARNt, cofacteurs) le GTP, guanosine triphosphate, est un ribonucléotide énergétique tout comme l'ATP, adénosine triphosphate qui est le ribonucléotide le plus courant dans la cellule; la méthionine (Met) est le premier acide aminé (aa) de toute chaîne polypeptidique (qui comporte n aa ici). C'est un domaine particulier de la grande sous-unité ribosomiale (la peptidyl-transférase) qui catalyse l'établissement de la liaison peptidique. On notera que le ribosome (avec ses 3 (chez les procaryotes) ou 4 (chez les eucaryotes) molécules d'ARNr; et ses quelques 53 (82) protéines) possède des sites de fixation de tous les cofacteurs, de l'ARNm et des complexes aa-ARNt. |
À la limite on pourrait aussi considérer que la
propriété de l'ARNm qui est de servir de
modèle pour l'enchaînement des aa est une
propriété de type enzymatique car topologique et non
destructrice. L'information génétique serait
alors topologique ou encore enzymatique. La fonction globale est
bien ici une reproduction.
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action vue du côté du bilan chimique (produits, réactifs, atomes impliqués, répartition de charges) |
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1 oxydo-réductases |
transfert d'e- |
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capturer émettre |
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3 hydro-lases |
hydrolyse (transferts de groupements fonctionnels à l'eau) |
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faillir |
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4 lyases |
addition d'un groupement fonctionnel sur une double liaison ou formation d'une double liaison par élimination d'un groupement fonctionnel |
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rejeter, prendre, envoyer |
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5 iso-mérases |
transferts de radicaux à l'intérieur d'une molécule donnant une forme isomère |
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2 trans-férases |
transfert de groupements fonctionnels |
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recevoir traverser |
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6 ligases |
formation de liaisons covalentes C-C, C-S, C-O, C-N par réaction de condensation couplée à une hydrolyse de l'ATP |
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* 1 si l'on compte le coenzyme; 2 si l'on ne
considère que le substrat oxydé ou
réduit |
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Les éléments nécessaires à la compréhension de cette partie sont un complément du cours de seconde et sont détaillés dans une page annexe sur les phénotypes et génotypes.
L'histoire commence en 1902
avec la définition des gènes
(héréditaires), des
allèles, du
génotype
(héréditaire) et du
phénotype
(héréditaire) chez les EUCARYOTES.
L'histoire semble se simplifier avec
l'avènement d'une biologie moléculaire des
années 1960 fondée sur le rôle de
l'ADN dans la synthèse des protéines principalement
à partir de travaux sur les PROCARYOTES - au début du
moins. Les termes de gène
moléculaire,
"allèle",
"génotype" et
"phénotype" sont
redéfinis dans une vision globale du vivant.
Mais près de un demi-siècle plus tard ces deux visions
ne spont toujours pas unifiées. Il y donc vraiment
un fossé entre ces deux
visions.
Le problème peut être résumé en une
remarque: il n'y a pas de prédiction du phénotype
par le génotype (en utilisant bien sûr
l'analogie moléculaire et donc les sens de phénotype
moléculaire et de génotype moléculaire). On peut
aussi le formuler en affirmant que ce qui s'applique aux Procaryotes
ou aux eucaryotes unicellulaires ne s'applique pas simplement aux
pluricellulaires.
On peut donc supposer une erreur de méthode (du discontinu au
continu). C'est ce qui a fait redémarrer les études
biologiques intégratives et la physiologie quelque peu
abandonnées au profit de la biologie moléculaire.
Voici un tableau qui résume ces deux
visions (voir aussi cours
de seconde):
Le but n'est pas
d'embrouiller un élève mais l'aider à comprendre
ce qui n'est pas dit par l'auteur d'un texte qui emploie des mots
avec un sens caché...
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Un gène héréditaire est une portion de chromosome associée à la transmission d'un caractère héréditaire (uniquement chez les eucaryotes) |
Un gène moléculaire est un segment d'ADN transcrit en ARN et éventuellement en protéine (aussi bien chez les procaryotes que chez les eucaryotes) |
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Un allèle est la forme d'un gène héréditaire. |
AUCUN sens analogique légitime(ne pas employer "allèle" pour désigner une séquence d'un gène moléculaire) |
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Le génotype d'un gène héréditaire est l'ensemble des allèles de ce gène. |
Le génotype moléculaire d'un gène moléculaire est constitué analogiquement par les séquences de ce gène moléculaire. |
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Le génotype héréditaire d'un organisme est l'ensemble des allèles de tous les gènes héréditaires de cet organisme*. |
Le génotype moléculaire d'une cellule (ou d'un organisme) est constitué par extension par toutes les séquences de tous leurs gènes moléculaires**. |
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Le phénotype d'un gène héréditaire c'est l'ensemble des caractères visibles associés à la possession de ce gène. |
Le phénotype moléculaire d'un gène moléculaire est constitué analogiquement par l'ensemble des produits (ARN et peptides) résultants de sa transcription et éventuellement de sa traduction. |
|
Le phénotype héréditaire d'un organisme c'est l'ensemble des caractères visibles associés à la possession de tous ses gènes héréditaires*. |
Le phénotype moléculaire d'une cellule (ou d'un organisme) est constitué par extension par l'ensemble tous les produits (ARN et peptides) résultants de sa transcription et éventuellement de sa traduction de TOUS leurs gènes moléculaires.** |
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* il est clair que cette vision des choses n'est pas fermée; toutes les caractéristiques d'un organisme ne sont pas explicables par des gènes héréditaires. Bien au contraire. Seules quelques caractéristiques (et peut-être quasiment aucune chez l'homme) sont susceptibles d'être expliquées par une transmission chromosomique simple telle qu'elle avait imaginée par Morgan (voir cours de spécialité de TS). |
** Si cette définition est relativement utilisable pour un procaryote ou pour un unicellulaire eucaryote, elle n'a pas beaucoup de sens pour un eucaryote pluricellulaire pour qui le nombre de gènes moléculaires est loin d'être connu, pour ne rien dire de l'homme. Des cellules de même génotype moléculaire peuvent avoir des phénotypes moléculaires différents. |
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Sans précision autre les termes de génotype et de phénotype d'un gène ou d'un organisme devraient être considérés dans leur acception héréditaire avant de suspecter une acception moléculaire, qui reste souvent abusive. |
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Remarques:
* Cependant il ne faut pas "jeter le bébé avec l'eau du
bain". Non pas abandonner l'hérédité
chromosomique mais la redécouvrir avec des théories qui
ne ne se basent plus sur la vision simpliste d'un
molécularisme (qui n'existe plus dans son expression
caricaturale). On peut par exemple lire l' « Avant propos »
de Michel Morange, Pour la Science, Dossier n°46, janvier-mars
2005, p 2-3 pour voir que derrière l'abandon de la vision
simpliste, on rechigne encore à se lancer dans une
véritable biologie théorique "à la René
Thom".
* au sujet de la notion de phénotype alternatif.
Ce terme n'apparaît à ma connaissance que dans les
documents d'accompagnement du programme (tapez-le sous Google...) et
est repris par le Nathan notamment; il est définit
officiellement de la façon suivante : « les
phénotypes alternatifs sont les variations d'un même
caractère présentées par divers individus de la
même espèce ». Si l'on s'entend sur la
notion de caractère héréditaire (sous-entendu
mendélien ou morganien), un phénotype alternatif c'est
un allèleh, forme (ou variation) d'un gène
héréditaire, support d'un caractère
héréditaire. Il est intéressant car, bien
qu'inemployable, il montre que ses concepteurs ont vu qu'il y
avait un problème insoluble si l'on choisissait de nommer
"allèle", la séquence d'un gène
moléculaire. Si toute caractéristique est
phénotypique, tout phénomène (sauf l'ADN) est
phénotype: on revient à la stricte étymologie.
Mais alors le mot ne signifie plus rien car l'ADN est aussi
phénotype. Il me paraît essentiel de dire que le terme
phénotype n'a de sens que dans le cadre d'une théorie
héréditaire.
* l'épigénétique
désigne chez les généticiens "ce qui modifie le
génétique" (au sens de support de l'information
génétique, c'est-à-dire l'ADN ou l'ARN) et vient
de la cellule ou d'une autre cellule: les biologistes
moléculaires désignent ainsi une information
postgénétique, reposant principalement sur des
méthylations de l'ADN et le rôle des histones dans
l'expression de l'ADN. On trouve ainsi récemment dans la
littérature le terme d'épigénome. Mais
pourquoi limiter l'épigénétique au
postgénétique ? Dans le cadre d'une
génétique moléculaire, celle des procaryotes,
TOUT EST GÉNÉTIQUE car le génétique est
assimilé à la synthèse des protéines
(mais peut-être pas de toutes) que l'on trouve partout dans la
matière vivante. Comme les gènes moléculaires
sont eux mêmes dans un cytoplasme cellulaire, lui-même
dans un environnement extracellulaire : le fonctionnement des
gènes est épigénétique et donc TOUT EST
ÉPIGÉNÉTIQUE. Belle avancée
théorique. Historiquement, à ma connaissance, ce terme
renvoie d'une part à celui d'épigénèse
(épigénétique est alors équivalent
d'épigénésique -
l'épigénèse étant un processus de
transformation progressive de l'être vivant au cours du
développement par opposition au préformisme (ou
évolutionnisme, dans le sens ancien, voir deux articles sur
une page de
textes sur l'évolution). D'autre
part, mais toujours dans ce sens de lié au
développement, le terme d'épigénèse se
superpose assez facilement a celui d'acquis par opposition à
l'inné; on le retrouve notamment dans les travaux faisant
référence au développement psychique de l'enfant
(Piaget, Freud) ou la neurologie d'une façon plus
générale. Enfin, et d'une façon encore
différente, on peut citer la notion de "paysage
épigénétique" due a Waddington (voir
page
annexe). Sans prétendre faire
œuvre d'historien je crois que l'on peut dire que les
différents sens récents
d'épigénétique se recoupent comme étant
une référence au modèle
épigénétique du développement,
actuellement dominant. (retour
tableau - info
génétique)
La sémiologie est
l'étude du sens (étymologiquement l'étude des
signes: du grec "séméion" = "signe"). L'ADN a
souvent été considéré comme un texte dont
le sens est à déchiffrer. Or, la sémiologie a
pris deux directions qui peuvent s'appliquer à l'étude
du sens de l'ADN (voir article
"signe et sens" de Paul Ricœur dans
l'EU): René Thom in
stabilite.pdf René Thom,
1968f4.pdf
- Le sens le plus courant est ce que l'on appelle le sens
explicatif d'un texte. Dans cette vision, la signification de
l'ADN est rapportée à sa structure (linéaire !);
le sens de l'ADN, c'est son organisation en unités
fonctionnelles: les gènes, les unités
régulatrices, les éléments transposables... On
peut dire que cette explication marque actuellement le pas. Chez
l'homme il n'y a que 25.000 gènes moléculaires
(associés à des protéines) connus en ce
début d'année 2005. Les séquences
régulatrices sont de moins en moins nombreuses à
être mises en évidence. Même si des ARN
régulateurs semblent prendre le relais
(en oubliant le travail de
précurseur de Beljanski),
une part croissante d'ADN semble dénué de tout sens. Le
terme d'ADN poubelle fait recette pour désigner
des séquences non fonctionnelles mais très voisines de
séquences fonctionnelles connues.
- L'analyse sémiologique a débouché sur une
autre approche du sens d'un texte qui est celle connue sous le nom
d'interprétation (du "mouvement du texte ... vers sa
référence ... située au-dehors"; on
recherche par exemple le contexte historique, les destinataires, les
résonances avec d'autres textes...). Le sens
"interprétatif" de l'ADN n'en est qu'à ses
balbutiements. La première approche, que certains qualifient
de déterministe (ou modèle instructif)
est en cours d'abandon. On ne croît plus qu'un gène
moléculaire a un niveau d'expression contrôlé par
des séquences précises situées en amont ou en
aval, qui agissent en fonction des conditions métaboliques de
la cellule en réglant ainsi la concentration cellulaire en une
protéine. Certains
(voir par exemple:
L'expression des gènes : la révolution
probabiliste, Jean-Jacques Kupiec, Pour la Science, dossier
n°46, janvier-mars 2005, p 34-38)
veulent y substituer ce qu'ils qualifient de modèle
darwinien ou sélectif: chaque gène
moléculaire est exprimé de façon probabiliste
dans la cellule en fonction des conditions internes,
elles-mêmes sous la dépendance des informations
extracellulaires qui stabilisent les types cellulaires acquis de
façon aléatoire par les cellules. Cette vision est
intéressante car elle pose le problème de la
causalité (voir les niveaux
d'organisation du vivant) mais elle
reste dans une vision réductionniste
(voir ci-dessus)
qui me paraît avoir beaucoup de peine à passer du niveau
moléculaire au niveau cellulaire. Si l'on veut entrer dans une
vision empiriste-structurale au niveau cytologique on peut par
exemple s'intéresser à la piste donnée par
René Thom: le rôle de l'ADN est à rapporter
à celui des chromosomes, dans une fonction globale
reproductive.
Le terme de sémiophysique est un néologisme
inventé par Jean Petitot pour désigner une "physique du
sens" et repris par René Thom (je ne cesse de conseiller de se
rapporter à l'article "forme" de Jean Petitot dans l'EU).
p 215 « J'aimerais, quant à moi,
considérer les chromosomes comme des organites en
tout point semblables aux autres et dont le
métabolisme ambiant assure à la fois la
stabilité, la duplication et les éventuelles
variations ; dans le programme général ici
proposé qui consiste à interpréter
dynamiquement les formes de l'ultrastructure cellulaire, on
se heurte à une difficulté bien connue ; nous
ignorons en effet totalement la nature des forces qui
assurent le fonctionnement des organites cellulaires, qui
causent la mitose, la méiose, le crossing-over etc.
Il ne faut pas s'étonner de notre ignorance ; si l'on
songe aux difficultés que rencontre l'étude
mathématique d'une structure condensée aussi
simple que celle décrite par le modèle
d'Ising, (en théorie de la solidification), il n'est
pas étrange que nous ne sachions pas évaluer
l'effet de la présence d'une structure
macromoléculaire sur le milieu ambiant du cytoplasme
vivant et, par réaction, l'effet de ce milieu sur la
structure. C'est pourquoi, on peut tenter une
démarche inverse de celle préconisée
d'ordinaire ; au lieu d'expliquer la morphogenèse
im Grossen par des modifications de l'ultrastructure
cellulaire, expliquer l'ultrastructure cellulaire par des
schémas dynamiques semblables à ceux de la
morphogenèse globale, mais à l'échelle
de la cellule. Certes, ce programme ne peut guère
être abordé sans une part considérable
d'arbitraire dans l'interprétation dynamique des
organites cellulaires ; c'est un danger inévitable
qu'il faut courir dans une tentative aussi neuve.»
p 218 « Quel sens donner alors au message
porté par l'ADN des chromosomes ? Il me faut
répondre ici par une analogie ; on sait, en
géométrie des systèmes
différentiels, qu'en sa presque totalité, la
forme d'un système dynamique structurellement stable,
comme un champ de gradient, est déterminée par
les points singuliers du champ (positions d'équilibre
du système où le champ est nul). Or,
considérons une cellule en voie de division comme un
système dynamique dont la duplication est
structurellement stable ; il existera dans cette duplication
des éléments spectraux, formant l'ensemble des
points où s'initie la duplication spatiale. Or, ce
sont les chromosomes et les molécules d'acide
nucléique qui jouent ce rôle. Toute
modification assez forte de la dynamique d'auto-reproduction
se traduit par un changement de structure
(géométrique ou chimique) de ses
éléments spectraux, de ses
singularités. C'est, je crois, en ce sens et en ce
sens seulement, qu'on peut voir dans l'ADN le support de
l'information génétique.»
« Mais ses propres succès ont placé la
Biologie Moléculaire dans une position
épistémologiquement inconfortable :
fondamentalement matérialiste, elle pense que la
structure des êtres vivants n'est qu'un agencement
moléculaire ; comment dès lors expliquer -
dans les mêmes termes d'interaction moléculaire
- la stabilité d'un organisme déjà
énorme à son échelle, comme un corps
bactérien, a fortiori celle d'un Métazoaire
comme la puce ou l'éléphant ? De ce point de
vue, le contraste est grand entre l'exigence
matérialiste de départ, et le langage
outrageusement anthropomorphe (molécules
messagères, codage et décodage d'une
information, démiurgie enzymatique) que
nécessite la description de la dynamique vitale. De
cette contradiction interne, certains spécialistes, -
encore tout imbus de triomphalisme technique - sont à
peine conscients. D'autres ont cru trouver une solution dans
la théorie de l'information, qui, visiblement,
n'était pas faite pour cela. On ne relira pas sans
rire, dans quelques années, les pages où tel
biologiste s'étonne que le génome humain ne
contienne guère plus que mille fois plus
d'informations que celui de l'humble Colibacille, et qu'il
en contienne beaucoup moins que ceux du Triton ou du
Blé... Comme si la distribution des
nucléotides sur la chaîne d'ADN pouvait
être équiprobable ! Comme si l'entretien et la
duplication du matériel nucléique n'exigeaient
pas la présence d'un milieu cytoplasmique qui lui est
étroitement et spécifiquement adapté !
À cet égard, une seule hypothèse
paraît plausible : en raison des contraintes qu'impose
la viabilité globale du système, la
chaîne d'ADN doit s'organiser en segments relativement
autonomes et stables, les segments « significatifs
», qui peuvent d'ailleurs présenter une
hiérarchie de subordinations fonctionnelles, tout
comme notre langage se décompose, en phrases, enmots
et en lettres. Le « code génétique
»ne correspond guère qu'au niveau le plus
élémentaire, celui des lettres dans le mot, le
« niveau de première articulation » des
linguistes. Le génome s'est constitué au cours
de l'évolution par une combinatoire de segments
significatifs (impliquant des redoublements, des
permutations, des séparations topologiques, etc.) qui
simulait la combinatoire des structures de régulation
globale de l'organisme en voie de complexification
progressive.
Bien entendu, une telle théorie ne peut actuellement
qu'être à peine ébauchée. Mais
ceci montre combien il est nécessaire de disposer
d'une théorie qui rétablisse le lien jusqu'ici
manquant entre dynamique globale et morphologie locale. Or
une discipline qui cherche à préciser le
rapport entre une situation dynamique globale (le «
signifié »), et la morphologie locale en
laquelle elle se manifeste (le « signifiant »),
n'est-elle pas précisément une «
sémiologie » ?»
a - Drépanocytose et thalassémies: des anomalies dans la séquence primaire de l'hémoglobine (une protéine à fer) à l'étude des séquences des gènes moléculaires des différentes chaînes de l'hémoglobine dans des populations atteintes de différentes maladies ou des maladies à différents niveaux phénotypiques
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et biologique non héréditaire |
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L'hémoglobine est un
tétramère (formée de 4
sous-unités, identiques 2 à 2). Chaque
chaîne est une hétéroprotéine car
elle est composée d'une chaîne protéique
(la globine) et d'un groupement à Fe
(l'hème). Le gène de la chaîne ß chez l'homme
est porté par le chromosome 11. |
Certaines hématies dites falciformes (en forme de "faux") ou drépanocytaires (en grec "drepanos"= faux) sont relativement "rigides" et fortement déformées; elles se bloquent dans les capillaires. L'hémoglobine contenue dans les globules
drépanocytaires est polymérisée sous
une forme fibreuse. Les hématies ne contiennent pas de noyau et ont une durée de vie courte (120 jours). La synthèse d'Hb a donc lieu pendant leur période de maturation (érythroblaste avec noyau puis réticulocyte sans noyau avec ribosomes) qui dure environ trois jours après un stade de prolifération (4j) à partir de cellules souches de la moelle rouge des os. Le sang humain contient 4 à 5 millions d'hématies par mm3 (soit environ 25.000 milliards au total) et en renouvelle 200 milliards par jour. Elles sont détruites dans le système réticulo-histiocytaire (ou endothélial - voir ancien TP - au niveau du foie, de la rate et de la moëlle). |
la drépanocytose est une maladie dont les symptômes (douleurs, fièvre (due à l'éclatement de globules rouges), vertiges, maux de tête, anémie (diminution du nombre de globules rouges qui sont détruits parcequ'anormaux...), lésions d'organes...) peuvent tous être rattachés à des problèmes circulatoires au niveau des capillaires (certains sont même bouchés ce qui peut se voir par échographie à effet Doppler). |
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|
L'ensembles de caractéristiques de cette maladie constitue un tableau clinique que l'on peut qualifier de phénotype malade (ou drépanocytaire) et qui s'oppose au phénotype sain. Ces deux notions ne sont pas équivalentes. On considère que le malade est atteint d'une maladie héréditaire associée à un gène porté par un chromosome. Ce gène peut donc être sous l'allèle malade (drépanocytaire - noté S) ou sous l'allèle sain (noté A). Comme chaque individu est porteur de deux gènes (l'un paternel, l'autre maternel) les génotypes héréditaires possibles (on porte les allèles de part et d'autre d'une barre de fraction) sont A//A pour l'homozygote sain, A//S pour l'hétérozygote (qui présente des symptômes plus ou moins légers) et S//S pour l'homozygote malade (qui présente souvent des symptômes graves). |
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phénotype moléculaire = ensemble des produits (ARN et peptides) résultants de la transcription et éventuellement de la traduction d'un gène moléculaire |
phénotype moléculaire au niveau cellulaire = ensemble des phénotypes moléculaires permettant d'expliquer certaines caractéristiques cellulaires (on se limite aux explications génétiques moléculaires) |
phénotype héréditaire d'un allèle = ensemble des caractères associés à un allèle phénotype héréditaire de l'organisme = ensemble des tous ses caractères héréditaires |
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phénotype héréditaire cellulaire = ensemble des caractéristiques cellulaires permettant d'expliquer un phénotype héréditaire |
(<<<<<<<
sens explicatif réductionniste ----- = sens
explicatif structural---------- >>>>>>>
sens prédictif) des lois locales
(déterminisme fort dont l'exploration
expérimentale est actuellement en cours de
façon plus qu'intensive...) et beaucoup
d'indéterminisme (seule une description
statistique est alors possible) un déterminisme fort
(les associations cellulaires en tissus et organes sont
très stables dans le vivant...) mais dont les lois
semblent difficiles à appréhender par
l'expérience; un renouveau pourrait être
apporté par une modélisation
géométrique pour chaque niveau on peut
définir des paramètres (qualitatifs ou
quantitatifs) pour lesquels il est nécessaire de
préciser le domaine de définition: un
paramètre moléculaire peut avoir un domaine de
définition très large (la présence d'un
marqueur membranaire du groupe CMH peut par exemple
concerner la plupart des populations cellulaires) ou plus
restreinte (la molécule d'Hb n'est
synthétisée que par certaines cellules de la
lignée myéloïde). De la même
façon l'hérédité peut être
définie à chaque niveau. Le niveau
moléculaire n'est cependant pas le niveau le plus
facile et ce n'est pas pour rien que la théorie
historique de Mendel, complétée par Morgan, a
d'abord été définie au niveau de
l'organisme. L'extension que l'on essaie parfois de
réaliser au niveau moléculaire ne garde son
pouvoir explicatif que dans de rares cas que l'on peut
désormais considérer comme l'exception. Il est
temps de trouver une autre théorie de
l'hérédité qui se décline aux
différents niveaux d'organisation.
* Pour l'histoire (in EU) on peut encore signaler que « c'est Linus Pauling (encore lui !!!) en 1949 qui avait mis en évidence une migration électrophorétique anormale de l'hémoglobine des personnes drépanocytaires. (...) Vernon Ingram eut l'idée de fragmenter les hémoglobines de sujets normaux et de patients atteints de drépanocytose par une enzyme (la trypsine) puis de comparer le comportement migratoire des peptides ainsi obtenus. Ni en électrophorèse ni en chromatographie, on n'observait de différence. Mais, en combinant les deux approches (voir Nathan), et en effectuant la chromatographie perpendiculaire à l'électrophorèse, Ingram mit en évidence le comportement identique de tous les peptides sauf un : hémoglobine A (normale) et hémoglobine S (drépanocytaire) ne différaient que par un acide aminé (acide glutamique substitué par une valine en position 6 de la chaîne b-globine). Cette découverte fut le point de départ de recherches menées par de nombreuses équipes et étalées sur des années. Un peu plus tard, avec un étudiant, John Hunt, Ingram détermina aussi la substitution responsable d'une autre hémoglobine anormale (hémoglobine C). (...) On lui doit aussi le schéma évolutif phylogénique des gènes de globine.» retour
b - Les groupes sanguins de Landsteiner (ABO) : un autre
exemple de liaison entre le phénotype (de 3 allèles, 2
allèles codominants A et B et un allèle récessif
o) et les gènes moléculaires associés à
des enzymes de type glycosytransférase (agissant au niveau de
l'appareil de Golgi) intervenant dans le synthèse de
chaînes glucidiques associées à des
protéines ou à des lipides membranaires. Les enzymes
accrochent un résidu glucidique à une substance H,
elle-même glucidique . L'enzyme A ajoute le
N-acétylgalactosamine , et l'enzyme B le D-galactose; o
correspondant à une enzyme non fonctionnelle.
La présentation simpliste de
cet exemple commence à dater fortement. D'abord parce que
l'hémotypologie a fait des progrès étonnants
notamment avec la découverte de très nombreux variants
(A1, A2, A3, Ax,
Am, B, H, Le, Se pour le seul groupe ABO), sachant que le
nombre de groupes est maintenant supérieur à la
dizaine. Ensuite du fait de la présence de ces mêmes
marqueurs sur d'autres types cellulaires (leucocytes (globules
blancs) et plaquettes; cellules conjonctives et nerveuses....) ou
même dans certaines sécrétions (sueur, sperme,
salive...), ce qui permet des recherches de groupe sanguins... sans
trace de sang (en criminologie par exemple). Enfin parce que la
génétique de ces marqueurs cellulaires est
extrêmement complexe: remaniements de gènes
moléculaires incessants, épissage alternatif et autres
mécanismes qui empêchent tout pouvoir prédictif
simple de la connaissance des "génotypes" au sens de la
biologie moléculaire.
L'idée marquante est encore une fois que si la
génétique mendélienne peut rendre compte de la
transmission héréditaire simple de ces
caractères sanguins, c'est qu'il existe probablement un
mécanisme stabilisateur qui se situe à un autre niveau
que le niveau génomique. L'extrême variabilité
individuelle moléculaire convergeant vers une
stabilité de la fonction qui est justement ce que cherche
à exprimer de façon mathématique une
théorie biologique.
c - L'alcaptonurie: un exemple de passage réussi entre les symptômes liés à une maladie et une cause enzymatique reliée à des anomalies dans des gènes moléculaires associés à des enzymes. (en travaux)
d - La phénylcétonurie: (en travaux)
e - L'enzyme glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) est aussi connue sous de nombreuses formes rapportées à des séquences allèliques différentes d'un même gène moléculaire (voir exercice 4 p 38, Bordas 1èreS). Cette enzyme intervient dans une voie secondaire de l'oxydation du glucose (parallèle à la glycolyse) appelée voie des pentoses phosphate qui produit en grande quantité des transporteurs d'électrons et de protons (pouvoir réducteur) réduits (voir cours de Terminale en spécialité). . Elle catalyse, en présence d'ions Mg2+ comme cofacteur, la réaction de déshydrogénation du glucose-6-phosphate en 6-Phospho-glucono--lactone avec la transformation simultanée du NADP+ (nicotine amide di nucléotide phosphate, un transporteur d'électrons et de protons), deuxième substrat, en NADPH+H+.
Remarque:
S'il est de bonne guerre qu'un laboratoire pharmaceutique (Roche) -
qui a investi beaucoup (mais vraiment beaucoup) d'argent (et pas
seulement de l'argent mais aussi en quelque sorte son image) dans la
génomique - distribue gratuitement un CD-Rom (superbe -
http://www.rochegenetics.com
- Programme de formation en génétique) très
orienté sur les avantages que l'on a à continuer la
recherche génétique, le rôle d'un enseignant me
semble être d'essayer de prendre du recul. Entre les
déclarations d'intention, les hypothèses et les
idéologies, politiques ou autres, il faut faire le tri. Ce ne
sont pas les étudiants qu'il faut convaincre par un cours
orienté ce sont les enseignants. J'ai assez confiance dans
leur capacité à prendre du recul, surtout au bout de
quelques années de carrière. Ce n'est pas de la
frilosité, c'est de la sagesse. Une fois encore le travail de
l'enseignant est, comme celui de tout pédagogue, à la
fois un encouragement à rêver, à inventer, et une
mise en garde basée sur l'expérience du passé
qui doit toujours être le support de ce que l'on construit, un
travail non pas dépassé mais assimilé et
intégré.
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Remarques:
