 Signez la pétition internationale  Trisomique et alors ? 20 mars 2012 Journée mondiale de la trisomie http://www.trisomiqueetalors.com/ retour cours spécialité TS, accueil, panorama |
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la trisomie 21 |
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chère future maman (en anglais)  vidéo : http://www.youtube.com/watch?v=Ju-q4OnBtNU  image: http://formation.etud.u-psud.fr/ biologie/genetique/ mutations/imag/ trisomie21.jpg |
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1 - Maladie |
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Sources: |
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1 - le diagnostic chez l'enfant et l'établissement historique d'un lien entre la maladie (syndrome de Down) et des anomalies chromosomiques touchant principalement la paire 21. |
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symptômes et récurrence |
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En 1959, Lejeune, Gautier et Turpin, attribuent
le « mongolisme » ou «syndrome de
Down » à la présence d'un chromosome
21 en triple exemplaire dans les cellules des patients: c'est
le premier cas de maladie chromosomique humaine. |
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L'enfant trisomique 21 est petit, les membres sont courts; l'hypotonie est constante. Les téguments et les phanères sont de mauvaise qualité. Le visage est rond; les fentes palpébrales sont obliques en haut et en dehors; le nez est court et tronqué; les oreilles, d'implantation normale, sont petites et l'audition est fréquemment mauvaise (ce que l'on a reconnu très tard) ; la bouche est petite, les lèvres épaisses et fendillées; la langue souvent protuse a un aspect uniforme dû à une glossite. Les mains sont courtes et trapues, en battoir, et les plis de flexion, lorsqu'ils sont confondus, réalisent le «pli palmaire transverse unique» très évocateur. Les cardiopathies se rencontrent dans 30 à 50% des cas. La non fermeture du canal atrio-ventriculaire est le type le plus habituel. |
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Le retard mental est constant et s'accentue
avec l'âge. Le développement psychomoteur est
ralenti dans son ensemble, les fonctions intellectuelles sont
globalement atteintes avec dégression des
facultés d'abstraction. Le quotient intellectuel
dépasse rarement 60. L'affectivité est
généralement respectée. |
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L'étude chromosomique permet de distinguer trois grands types d'anomalies dans la maladie: la trisomie 21 libre, la trisomie par translocation et la trisomie 21 en mosaïque. Il existe quelques cas de maladie sans trisomie. |
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- La trisomie touche le plus souvent toutes les
cellules du fœtus. |
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La récurrence familiale de la trisomie 21 demeure une éventualité exceptionnelle; cependant, après avoir éliminé les translocations et les mosaïques parentales, on peut estimer que le risque de récurrence est de 1 p. 100 environ. |
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Le seul facteur de risque reconnu est l'âge de la mère. |
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Grâce aux développements de la cytogénétique et du clonage positionnel, les cartes génétiques et physiques du chromosome 21 ont été obtenues au début des années 1990. En 2000, 225 gènes étaient ± identifiés. On en compte aujourd'hui 265. Le chromosome devrait en contenir environ 280. |
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Il est à noter que seulement 3% de la séquence étudiée (uniquement le bras long) code pour des protéines, 38% de la séquence correspondant à des zones répétées, le reste à des introns ou à de l'ADN de fonction inconnue. De plus, la densité génique est très variable sur le bras long connu (pour deux régions de même taille, la plus éloignée en contient 60 alors que la plus proche du centromère en contient moins de 10). |
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S'il reste beaucoup de travail pour comprendre les fonctions de ces gènes et leur rôle respectif dans la trisomie 21, les chercheurs disposent actuellement de modèles murins puissants : souris transgéniques pour un ou plusieurs gènes et trois types de souris trisomiques 16 partielles. En parallèle, l'application de technologies récentes, à partir du transcriptome et du protéome, a permis de mettre en évidence des modifications du développement et de la signalisation qui semblent spécifiques à la trisomie 21. Il est clair que les multiples aspects de cette maladie sont de mieux en mieux répertoriés et étudiés et quoique encore partielles, des voies thérapeutiques sont envisageables. |
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maladie chromosomique ou maladie du développement? |
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En trouvant une anomalie chromosomique associée au syndrome on a trop vite voulu en faire une cause. Je suis bien plus prudent en tant qu'enseignant sur cette question (voir cours de seconde sur les chromosomes et leur rapport avec l'espèce). |
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Comment se déroule
une mitose avec 24 chromosomes ? |
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le traitement du syndrome de Down |
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Pour la recherche voir le site de la Fondation Jérôme Lejeune (http://www.fondationlejeune.org/ PlanSite.asp). |
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Les cardiopathies peuvent être opérées (notamment dans la première année la non fermeture du canal atrio-ventriculaire). |
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Le traitement antibiotique des maladies de la petite enfance est le second facteur principal qui a permis aux 60.000 trisomiques français d'atteindre depuis environ l'année 2000 une espérance de vie de 70 ans (alors qu'elle était de 15 ans au début de la découverte de la maladie). Il est à noter que les trisomiques semblent aussi protégés naturellement contre certaines maladies comme de nombreux cancers. |
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Il faut combattre l'hypotonie à l'aide d'une éducation motrice spécifique (language (orthophoniste), équilibre, gestes précis...) et... patiente. Une éducation appropriée permet une intégration à la vie de société et l'apprentissage de petits métiers manuels effectués en ateliers surveillés. |
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causes ? |
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Deux hypothèses (non incompatibles mais qui relèvent de 2 démarches différentes : voir par exemple Pritchard, M.A. and Kola, I. (1999) The 'gene dosage effect' hypothesis versus the 'amplified developmental instability' hypothesis in Down syndrome. J. Neural Transm. Suppl., 57, 293&endash;303) sur les causes de la trisomie: |
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* l'amplification de l'instabilité: |
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* le dosage génique |
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pistes |
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C'est en 2012 que je trouve le premier article de vulgarisation qui ose parler d'une cause cytologique pour l'origine de la trisomie alors que c'est à l'évidence la voie qui aurait du être principalement explorée : l'erreur portant sur le nombre de chromosomes trouve son origine dans le déplacement des chromosomes par les microtubules lors de la division. Pourquoi avoir attendu si longtemps ? D'abord parce que l'on pouvait pas suivre la méïose pour plusieurs raisons mais une des principales est que l'ovocyte est une cellule gigantesque et ce fût une prouesse technologique que d'arriver à y trouver et à y suivre les chromosomes lors de la méïose;cela a nécessité la mise au point d'un microscope guidé par ordinateur. |
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C'est Tomoya (Tomo) Kitajima au sein du
laboratoire de Jan Ellenberg (EMBL), qui a suivi pour la
première fois les 10 heures de la double division
sexuelle de la méiose. Un article de
vulgarisation très accessible reprenant ces
résultats a été publié dans Science
in School n°25 (  Prépositionnement des chromosomes sur un tore. Les kinétochores sont en vert et les fibres fusoriales (mirotubules) en rouge). Cette vidéo a été tournée lors de méIoses dans un ovaire. |
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Les chercheurs ont trouvé que : |
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3 - Comment et pourquoi diagnostiquer ? |
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méthode de diagnostic de l'anomalie chez le fœtus, son intérêt et sa finalité |
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Étant donné que l'on ne peut pas soigner l'enfant in utero, le seul intérêt médical du diagnostic précoce est la connaissance (c'est donc bien un acte informatif qui entre dans ce que l'on appelle la médecine prédictive) qui permet de préparer la famille. Il faut cependant remarquer que l'attente d'un enfant trisomique peut être ressentie plus durement que son arrivée effective. Il est clair qu'en France il existe une vraie carence dans l'espoir de SOIGNER les enfants trisomiques (l'aide de l'État à la recherche sur la trisomie va quasi exclusivement au dépistage !!!!). |
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Mais les abandons à la naissance d'enfant trisomiques (avec demande parfois d'accouchement rétrospectif sous X, hors des formes légales...) qui touchent 20 à 25 % des naissances trisomiques se font souvent sous le choc de l'annonce (http://www.gyneweb.fr/ sources/ congres/nice/ 97/t21 abandon.htm). Les adoptions d'enfants trisomiques abandonnés sont fréquentes (tapez "adoption trisomie 21" sous google... vous aurez des témoignages nombreux - http://www.emmanuel- sos-adoption.com/). Un récent rapport de la Down Syndrome Education International met en évidence en Angleterre et au Pays de Galles que le nombre de trisomiques augmente malgré l'augmentation conséquente des avortements depuis 1992. Comme les tests sanguins sont inefficaces (95% de faux positifs) ils conduisent à une augmentation très importante des tests invasifs (caryotypage...) qui provoquent 1 à 2% d'avortements (du fait du geste invasif). Ce qui conduit à la mort "diagnostique" de 400 à 600 fœtus, par exemple en Angleterre sachant qu'au total 660 fœtus trisomiques sont tués chaque année. On a donc environ 2 fœtus sains tués pour 3 trisomiques tués (sur 5 fœtus tués 2 étaient sains et 3 étaient trisomiques). (brève génétique) 25/03/2010. Les dernières règles de dépistage de la trisomie (dont la qualité ne s'est pas pour autant améliorée) vont encore plus loin. On oblige clairement les médecins à proposer un dépistage. Le patient devra notifier son refus par écrit pour couvrir légalement le médecin... voir sur le site Liberté Politique. |
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Dans certains pays où l'avortement est légalisé, comme en France, il peut aussi être proposé de tuer l'enfant trisomique in utero. Je fais résolument partie de ceux qui pensent que l'on ne peut pas tuer un fœtus. Des fondations (http://www. fondationlejeune. org/), des associations, des familles luttent pour faire une place aux handicapés dans notre société. En France on propose un diagnostic aux femmes lorsqu'elles sont considérées comme appartenant à un groupe présentant un risque supérieur à 1/250. Ce qui laisse environ 70% des trisomies non diagnostiquées. Étant donné qu'en France la majorité des trisomiques diagnostiqués avant la naissance sont tués, la majorité des trisomiques naissent de femmes n'ayant pas eu de diagnostic de la trisomie. C'est une justification irrecevable du dépistage généralisé (ou au moins étendu) qui ne peut qu'augmenter le nombre d'avortements volontaires et involontaires. |
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méthode indirecte de diagnostic par des marqueurs sériques chez la mère |
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Avertissement: en
2007, il est devenu clair pour la majeure partie des
scientifiques impliqués dans la lutte contre la
trisomie que les
marqueurs sériques
sont considérés comme inefficaces
(98% de cas
positifs correspondent à des faux positifs) et
dangereux (psychologiquement
pour la mère, surtout dans la relation
mère-enfant). L'échographie (avec la
clarté nucale) est devenu, avec ses progrès,
l'outil de diagnostic le plus fiable. |
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Le lien le plus sûr est établi avec l'âge de la mère et la fréquence de la trisomie (le tableau ci-dessous présente des statistiques pour l'Europe occidentale). L'explication la plus courante consiste à affirmer que l'utérus maternel devient de moins en moins sélectif avec l'âge et qu'il n'empêche plus les embryons anormaux de nidifier. L'explication reposant sur le vieillissement des ovocytes semble plus difficilement recevable. En effet, la méiose, dont les anomalies sont directement responsables des non-disjonctions chromosomiques, ayant commencé pendant la période embryonnaire et non au cours de la vie de la femme (ovocytes I bloqués en prophase de 1ère division de méiose). La première division de méiose se continue 12 h avant l'ovulation et c'est un ovocyte II bloqué à la métaphase de 2ème division qui est ovulé. La méiose ne se terminant que s'il y a fécondation. Au regard de ce long laps de temps (naissance-ovulation) de blocage le rallongement de cette période d'attente n'est peut-être pas significatif en tout cas il n'est pas qualitativement différent chez une mère âgée. Cependant, sur le stock d'ovocytes susceptibles de donner des embryons trisomiques, il pourrait y avoir une sélection plus ou moins importante selon l'âge.
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En 1984 le premier lien est établi par
Merkatz entre trisomie 21 fœtale et taux de
l'alphafœtoprotéine (AFP) chez le mère;
depuis on a étudié la gonadotrophine chorionique
(hCG), l'œstriol, la fraction ß libre de l'hCG.
L'hCG reste le marqueur le plus discriminant, combiné
à l'âge de la mère. Résultats d'une étude prospective en France de 1988 à 1990 visant à prouver qu'une étude des marqueurs sériques chez les femmes âgées de moins de 38 ans permettront de détecter 60% des trisomies...(en combinant hCG et âge maternel) |
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01/2011 -Un collectif de professionnels de la santé
s'est formé pour résister à la pression
politico-financière eugénique: 
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* le seuil n'est pas un taux
d'hCG fixe mais celui qui correspond à un
nombre de femmes (95° percentile) puisque
les femmes ont été rangées
par taux d'hCG croissant et que l'on prend les
5% de femmes qui ont les taux les plus
élevés. ce qui fait 49 trisomies 21
(1/429 de prévalence) dont 27 chez les
patientes de moins de 35 ans (prévalence
1/624) ATTENTION,
LE RISQUE TRISOMIQUE RESTE INFÉRIEUR A 1%
AVANT 37 ANS (voir ci-dessus et tableau
général), IL NE JUSTIFIE JAMAIS
L'AMNIOCENTÈSE AVEC UN RISQUE DE 1% DE
FAUSSE COUCHE (?), SOIT UN RISQUE de 1 SUR 2
(50%) DE TUER UN FOETUS NON TRISOMIQUE. Il est
clair que le premier marqueur est
l'âge, même s'il faut
noter que l'échantillon de femmes va en
s'amenuisant puisque 10 fois moins de femmes
de 37 ans que de femmes de moins de 30 ans
sont testées... 2434 patientes pour lesquelles
les résultats ne sont pas
présentés... autres anomalies chromosomiques
observées
L'étude
présentée ne met pas
en évidence le risque de 1%
attribué à la mort
fœtale à la suite du
prélèvement de
l'amniocentèse, à
moins que l'on considère les
fausses couches spontanées
comme liées à ce
risque. Pour cela il faut comparer
les femmes avec et sans
amniocentèse pour une
même tranche d'âge. Mais
le chiffre n'est pas accessible
puisque (toutes ?) les femmes dont
le fœtus a été
détecté comme
présentant une anomalie
chromosomique ont demandé une
interruption de grossesse. On ne
connaît donc pas pour elles la
suite naturelle du geste de
l'amniocentèse. On ne sait
pas non plus si la fausse couche qui
aurait pu suivre n'aurait pas
été non plus due
à l'anomalie chromosomique
détectée. On aurait
aimé connaître le
caryotype des fœtus morts mais
il ne faut pas oublier que cette
technique ne peut se réaliser
que sur des cellules vivantes (sauf
techniques très complexes
associant des marqueurs
spécifiques de chaque
chromosome). |
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 Dosage de l'hCG entre 14 et 19 semaines d'aménorrhée chez les 83 patientes où un cas de trisomie 21 a été détecté par caryotype. La zone à risque pour la trisomie 21 a été fixée comme suit/ - au-delà du 95°percentile pour les femmes de moins de 35 ans - au-delà du 80° percentile entre 35 et 36 ans - au-delà du 70°percentile à 37 ans. |
 Dosage de l'AFP (alphafœtoptotéine) entre 14 et 19 semaines d'aménorrhée chez les 83 patientes où un cas de trisomie 21 a été détecté ensuite par caryotype. La zone à risque pour la trisomie 21 est celle située en-dessous du 5°percentile. |
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Un percentile est utilisé en statistique et indique une partie valant 1% d'un élément donné. Pour les substances dosées ici il faut une référence calculée sur un certain nombre de femmes, d'un certain âge, à une certaine époque, avec certaines trousses...bref, ce n'est pas mon domaine. |
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Ces courbes ne sont pas utilisées directement mais on a construit des courbes statistiques d'écart à la moyenne (Nathan p 93). La médiane partage une population en deux effectifs de même dimension. Ce n'est pas une mesure mais un classement. Comme le taux d'hCG est supposée être une variable continue, il est nécessaire de déterminer des classes , dont avant tout celle de la médiane.  Un exemple théorique d'utilisation des courbes statistiques présentées dans le Nathan p 93... |
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Sur le site (http://www.ac-versailles.fr/tpe/ serie-s/risque2/% E9valuer%20 un%20 risque.html) des élèves se sont efforcés, lors d'un TPE de calculer la pertinence du test. C'est un travail très utile mais de nombreux problèmes se posent. Leurs calculs de sensibilité me semblent erronés car pour qu'ils soient valables il faut connaître le nombre de faux négatifs (voir page sur les statistiques; pour notre problème il faudrait considérer les femmes ayant eu un enfant trisomique alors que leur risque était évalué à moins de 1/250; ce chiffre n'étant pas accessible sur l'ensemble de la population puisque l'on ne fait le test des marqueurs sériques qu'à une toute petite frange de la population... c'est encore une fois un problème de population de référence; ce qui serait accessible est la sensibilité du test au sein de la population testée). Comme malheureusement ils ne fournissent pas les chiffres sur lesquels ils ont travaillé on ne peut pas revoir leurs calculs. De plus ils considèrent deux facteurs de façon inséparable: les marqueurs sériques et l'âge de la mère. Or, il eut été encore plus intéressant de calculer la pertinence de chaque test pris séparément: l'âge de la mère pris comme seul facteur déterminant le risque et le taux d'hCG (ou AFP ou...) pris comme seul facteur déterminant le risque. Puis de comparer. Ce qui n'est pas possible sans les valeurs inaccessibles sans les sources... J'ai même lu dans certains articles de médecins que l'âge de la femme était un mauvais critère alors que les marqueurs sériques, associés à l'âge de la femme sont un excellent critère. C'est une surprenante manière de voir lorsque l'on voit que les marqueurs sériques seuls sont inutilisables. L'important est bien de se poser la question de la relation de causalité physiologique entre chaque critère et la trisomie. |
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Quelques problèmes (je précise que ces idées viennent de MM. Serre et Feingold):
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