II. Mécanismes de l'immunité (2ème partie)

Nouveau cours 2008 : généralités - SIDA -VIH
Tout ce chapitre correspond à une refonte des éléments du programme dans un souci de cohérence avec la conception de la vie présentée dans le cours de seconde.
Étant donné que certaines affirmations de ce cours peuvent parfois surprendre, j'ai indiqué une référence précise de la source utilisée (essentiellement : Immunologie de J.P. Revillard, De Boeck Université, 1995 ; La tuberculose, Véronique Vincent, 1998, Pour la Science, Dossier "Les maladies émergentes" ; Tuberculose, chiffres et polémique, Roy M. Anderson, 1999, La Recherche, 319, avril 1999; La tuberculose, mythes et réalités, Olivier Neyrolles et Brigitte Gicquel, Pour La Science, 303, janvier 2003, 46-53; Les virus herpès humains, Hélène Collandre et Alberto Epstein, 1998, Pour la Science, Dossier "Les maladies émergentes" ; Microbiologie, Prescott, Harley et Klein, 1995, De Boeck Université - un article à ajouter ce Noël 2001: La cellule-mémoire, gardien de l'immunité, Henrique Veiga-Fernandes, La Recherche, 349, janvier 2002, 38-41)


1 . A la recherche de l'identité de l'homme ; 2 . L'homme, milieu de vie ;
3 . L'homme blessé ; 4 . L'homme malade; 5 . L'homme sain
TP: le système immunitaire: des cellules et des organes -
TD: retour sur les cellules et les molécules du système immunitaire

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3. L'homme blessé

 

 
Un schéma de la réponse immunitaire à une blessure superficielle dont la principale qualité n'est certes pas la précision.... l'objectif est de "montrer" la profonde unité et la coordination de la réponse immunitaire au niveau local et général ainsi que le rôle prépondérant des appareils circulatoires lymphatiques et sanguins. La réponse est locale, puis générale, puis de nouveau locale. Les principales phases sont citées ci-dessous.
1 . la blessure atteint le derme, vascularisé, car elle saigne. Sur la coupe très schématique on distingue un poil (constitué par des filaments organisés d'une protéine : la kératine, celle que l'on retrouve au niveau de la couche cornée de l'épiderme, mais aussi des ongles...) et son follicule pileux qui lui donne naissance.
2 . La réaction immunitaire se déroule d'abord localement (1) par une inflammation. Des phagocytes (voir ci-dessous) accourus sur les lieux de la lésion capturent les bactéries et les débris des cellules lésées. On voit ici que les cellules arrivant sur les lieux de la lésion viennent des appareils circulatoires tant lymphatique que sanguin. Les phagocytes migrent ensuite (2) vers les ganglions lymphatiques ou les tissus lymphoïdes les plus proches (ici ce sont les ganglions de l'aisselle car le point de pénétration n'est pas une muqueuse). C'est au sein des ganglions que va avoir lieu la réponse immunitaire spécifique et généralisée à de nombreux autres types immunitaires que les phagocytes (voir ci-dessous). De là, les cellules immunitaires migrent (3) dans tout l'organisme grâce encore aux appareils circulatoires lymphatique et sanguin.
3 . La phase locale de cicatrisation est contrôlée (4) par des mécanismes encore mal connus (5).

Quelques précisions sur les principales étapes des réponses immunitaires suite à une blessure superficielle :

  1. inflammation : ensemble de réactions complexes de défenses non spécifiques de l'agent qui les a causées. Trois signes cliniques principaux : rougeur (dilatation des vaisseaux sanguins et donc augmentation du flux sanguin au niveau de la zone lésée), gonflement (souvent se forme un œdème, c'est-à-dire une poche de lymphe interstitielle formée à partir du plasma qui sourd entre les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins distendus), chaleur (essentiellement due à l'afflux sanguin mais aussi à la libération de substances pyrogènes : capables de provoquer la fièvre), douleur (c'est l'œdème qui souvent comprime les terminaisons nerveuses du derme, mais il peut y avoir des toxines libérées par les bactéries infectieuses ou des substances libérées par les cellules lésées qui ont le même rôle..),. L'inflammation conduit à une altération de la fonction de l'organe ou du tissu lésé. Les mécanismes de l'inflammation reposent sur la libération de nombreuses substances chimiques qui causent tous ces événements.
  2. On observe l'arrivée massive de globules blancs dont le rôle est de "capturer" les éventuelles bactéries ayant pénétré lors de la blessure et de nettoyer les tissus lésés en absorbant les cadavres des cellules mortes. Cette intense activité est appelée phagocytose (du grec phagein = manger) et les cellules des phagocytes. Cette phase est le point de départ de la réponse immunitaire spécifique qui va dépendre de l'antigène c'est-à-dire de la substance ou de l'organisme qui a été phagocyté. Un antigène est un élément susceptible de déclencher une réponse immunitaire spécifique.
  3. les phagocytes qui ont "capturé" l'antigène vont migrer vers les ganglions lymphatiques ou les tissus lymphoïdes les plus proches (ici les ganglions de l'aisselle) et entrer en communication avec de nombreuses autres cellules immunitaires du groupe des lymphocytes. La communication est établie par voie chimique (médiateurs endocrines, paracrines ou autocrines: voir cours de physiologie pour ces termes). mais aussi par des contacts membranaires facilités par le gonflement du ganglion au niveau duquel le flux de lymphe augmente (lors d'une infection les ganglions lymphatiques deviennent sensibles à la palpation, parfois douloureuse). C'est ainsi que l'information immunitaire (nature de l'antigène essentiellement) va être transmise à tout l'organisme par l'intermédiaire des cellules qui vont être entrées en contact les unes avec les autres au niveau des ganglions ou des tissus lymphoïdes. On assiste alors à une généralisation de la réponse immunitaire et à ce que l'on qualifie de mise en mémoire de l'antigène. Cette mise en mémoire de la nature antigènique sert d'explication pour justifier qu'une réponse immunitaire est souvent plus rapide lors de la seconde exposition à un antigène, ce qui fonde l'utilisation de vaccins qui sont des préparations contenant des antigènes sans pouvoir pathogène (du grec pathos = souffrir). La réponse immunitaire elle-même dépend de l'antigène est peut aller de la sécrétion de substances neutralisant ou lysant l'antigène (les anticorps par exemple qui sont des glycoprotéines sécrétées par certains lymphocytes) à une action de phagocytose ou de lyse dirigée et stimulée par d'autres cellules (la lyse d'une cellule est son éclatement).
    La réponse locale qui avait commencé par l'inflammation se termine aussi par des contrôles locaux : vasoconstriction, stimulation de la division des fibroblastes (cellules conjonctives) qui vont colmater la plaie (cicatrisation)... Le pus d'une plaie correspond à la lymphe interstitielle avec des gouttelettes de lipides, des cadavres de bactéries et des débris de cellules mortes venant de l'organisme. On est loin de connaître tous les éléments qui contrôlent les étapes de la restauration de la fonction du tissu lésé.

Lors d'une blessure accidentelle certains organismes étrangers pénètrent dans l'organisme. La plupart du temps ils sont déjà présents à la surface ou dans l'organisme mais ils changent de milieu et passent d'un milieu surveillé, confiné, à un nouvel espace, où ils ne sont pas les bienvenus. Les mécanismes non spécifiques de défense de l'homme mis en jeu à la suite d'une blessure, ou d'une lésion produite par un agent pathogène, sont regroupés sous le terme de réaction inflammatoire ou plus précisément d'inflammation. Cette réaction de type inflammatoire conduit à l'élimination des éléments étrangers essentiellement par phagocytose.

L'inflammation est donc une réaction défensive de l'organisme. L'inflammation est non spécifique d'une cause particulière (par exemple un type de microbe), localisée (à une blessure ou à un tissu), et présente 5 caractéristiques : douleur, chaleur (élévation de température), gonflement (œdème) et rougeur, de la région atteinte et altération de la fonction du tissu lésé. Ces signes cliniques sont dus à des événements physiologiques et cellulaires qui sont extrêmement complexes et dont voici juste un aperçu :

  1. libération du contenu cytoplasmique des cellules lésées provoquant une diminution du pH qui active à son tour des systèmes enzymatiques produisant des substances variées, mais essentiellement une enzyme (bradykinine) qui provoque l'ouverture des espaces entre les cellules de l'endothélium vasculaire des capillaires sanguins et leur gonflement (vasodilatation) et donc la fuite du plasma (œdème, rougeur et chaleur par augmentation du flux sanguin) et l'afflux de globules blancs (essentiellement des polynucléaires neutrophiles). D'autres substances (prostaglandines par exemple) se fixent sur les terminaisons nerveuses et provoquent la douleur, d'autres encore sont des anticoagulants (héparine).
  2. activation de globules blancs particuliers (mastocytes, polynucléaires basophiles) libérant des substances attractives (histamine) pour les autres globules blancs. Les globules blancs (notamment les phagocytes - voir plus bas) se dirigeant activement vers les tissus lésés, on parle de chimiotactisme (qui est un déplacement orienté par une substance chimique).
  3. libération de substances chimiques antimicrobiennes par les tissus blessés, par exemple certains facteurs plasmatiques appartenant au complément (voir plus bas).
  4. destruction des organismes étrangers (bactéries, mycétes ou petits parasites) et des cellules infectées ou mortes par phagocytose. La phagocytose est un mécanisme d'ingestion cellulaire (capture, internalisation) de particules d'assez grande taille et de lyse (dégradation, rejet) réalisée par les phagocytes, c'est-à-dire toute cellule douée de pouvoir de phagocytose. Les phagocytes sont les leucocytes de type granulocytes (ou polynucléaires) neutrophiles et les cellules de la lignée monocytes/macrophages : les monocytes, circulants, donnant les macrophages, tissulaires.
La phagocytose

Principales étapes de la phagocytose d'une bactérie:

1-chimiotactisme, déplacement du phagocyte attiré par la bactérie
2-capture de la bactérie par émission de pseudopodes par le phagocyte, capture souvent facilitée par des molécules d'adhésion se fixant sur la bactérie : les opsonines
3-formation d'un phagosome ou vacuole de phagocytose (endocytose ou internalisation)
4-5-6-7- lyse de la bactérie (bactéricidie) par des mécanismes variés, certains mettant en jeu l'oxygène, à partir des éléments contenus dans des lysosomes (enzymes lytiques par exemple)
8-9-rejet par exocytose des débris bactériens

(Remarque: dans certains cas la bactérie peut résister à la lyse et persister dans le cytoplasme du phagocyte et même s'y diviser et provoquer la mort de celui-ci, c'est alors le point de départ d'une infection)

Remarque (au 8/12/2001):
Le document de l'APBG: La peau humaine, coproduction APBG-INSERM, est une excellente source documentaire qui permet de compléter cette partie si un collègue souhaite présenter la blessure comme exemple de point de départ d'une réaction immunitaire spécifique. Dans ce cas ce sont les cellules de Langerhans de l'épiderme qui jouent le rôle de cellules présentatrices d'antigène (CpAg) (p 54-55) et qui migrent vers les ganglions lymphatiques pour présenter les déterminants antigéniques en association avec les molécules HLA aux lyphocytes T. Il y a même un exercice proposé (p 48-49).

 4. L'homme malade

Remarque bis:
Les organismes ou les molécules à l'origine de maladies (pathogènes) peuvent prendre plusieurs noms : on a pris l'habitude de parler d'agent pour les virus pathogènes (ou les viroïdes (acides nucléiques nus) ou les prions (protéines nues)... pour une discussion sur les caractères du vivant voir la fiche sur la diversité du vivant), de micro-organismes pour les bactéries et les champignons, de parasites pour les unicellulaires et les animaux. Cependant, on emploiera, comme c'est l'usage, le terme très général d'agent pour désigner la cause directe d'une maladie que celle-ci soit un agent (viral), un micro-organisme ou un parasite.

Lorsqu'un agent se développe et se multiplie (ou est multiplié) dans, ou sur, ou encore par,un hôte, ce dernier subit une infection. Une infection peut ou non conduire à une maladie (pathogénie). Une maladie infectieuse est une modification d'un état de bonne santé par un agent qui se multiplie (ou est multiplié) et qui provoque, pour la totalité du corps ou pour une partie de celui-ci, une incapacité à réaliser ses fonctions. Tout agent causant une maladie est qualifié de pathogène. Sa capacité à provoquer une maladie est appelée "pouvoir pathogène". Celui-ci est mesuré par ce que l'on nomme la virulence d'un agent. Cette virulence déterminée expérimentalement par le nombre d'agents pathogènes capables d'infecter (dose infectieuse 50 ou DI50) ou de tuer (dose létale 50 ou DL50) 50% des hôtes d'un groupe expérimental ("modèles" animaux ou cultures cellulaires...). La virulence est elle-même sous la dépendance de trois facteurs qualifiés de pouvoirs : pouvoir invasif (capacité à se répandre dans les tissus voisins du foyer d'infection), pouvoir infectieux (capacité à établir un foyer infectieux localisé) et pouvoir toxinogène (capacité à produire des toxines, substances chimiques nuisibles à l'hôte).

Remarque :
La fièvre semble presque toujours avoir pour origine la libération, par l'agent pathogène, de substances pyrogènes (déclenchant la fièvre, du grec pûr = feu et gennan = engendrer). Ces substances provoquent une perturbation de la thermorégulation essentiellement sous le contrôle de l'hypothalamus (zone située à la base du cerveau dont on reparlera lors de l'étude des hormones sexuelles). L'accès de fièvre correspond à une température orale (de la bouche) supérieure à 37°C ou une température rectale (du rectum, autre extrémité du tube digestif) de 37,5°C. La fièvre semble avoir pour résultat de stimuler les défenses de l'hôte par stimulation du système immunitaire et inhibition de la croissance bactérienne en diminuant le fer disponible dans le sang.

On peut distinguer plusieurs étapes dans une maladie : voici un exemple de description de ces étapes :

  1. Du milieu extérieur au milieu intérieur (voir les parties précédentes de ce chapitre) :
    * Transmission de l'agent (direct : d'un corps à un autre, par des aérosols (toux, éternuements...), par la nourriture, par une plaie, par un vecteur (comme un animal, un insecte parasite...)...
    * Invasion de l'hôte : soit par une plaie ayant donné directement accès au milieu intérieur soit par les muqueuses ce qui nécessite alors la fixation sur ces cellules puis la pénétration intracellulaire pour certains agents.
  2. De l'infection à la maladie :
    L'évolution d'une maladie dépend de trois facteurs essentiels: 1- le nombre d'agents pathogènes présents dans l'hôte ; 2- la virulence de l'agent pathogène ; 3- les défenses de l'hôte (degré de résistance).

4.1 Une maladie bactérienne à multiplication intracellulaire : la tuberculose

Avertissement : le but de cette partie n'est pas une étude de la maladie mais une étude du déroulement de la réponse immunitaire suite à une invasion bactérienne.

La maladie : Les symptômes de la tuberculose sont la fièvre, la fatigue et la perte de poids. Une toux, caractéristique des maladies pulmonaires, peut entraîner des expectorations de crachats sanguinolents.
La maladie est une infection c'est-à-dire que le pouvoir pathogène de l'agent de la tuberculose résulte directement de la multiplication du parasite dans les cellules, ce qui provoque la nécrose (mort) des tissus (la plupart du temps le tissu pulmonaire mais l'agent pathogène peut aussi s'étendre à d'autres tissus). (N.B. : Une deuxième forme de maladie (comme c'est le cas par exemple pour le choléra, le tétanos, la diphtérie...) peut être une intoxication : lorsque le germe secrète une toxine ou substance nocive). Cependant, la virulence du bacille semble aussi passer par de nombreuses molécules, sécrétées ou non; on a ainsi isolé très récemment une protéine sécrétée par le bacille et qui lui permettrait de coloniser d'autres organes que les poumons; on connaît aussi une enzyme (isocitrate lyase) interne qui permet à la bactérie de survivre en conditions anaérobies au sein du granulome (voir ci-dessous). On pourrait ainsi citer de nombreux autres moyens de défense de la bactérie qui augmente son pouvoir pathogène.
A la fin du 19ème siècle, à l'époque de Koch, la tuberculose était responsable d'un décès sur 7 en Europe et atteignait un jeune adulte actif sur 3. En 1998, un tiers de la population mondiale est infectée par le bacille tuberculeux (plus d'un milliard de personnes) et environ 8 millions de nouveaux cas apparaissent chaque année avec plus de 3 millions de décès annuels. Essentiellement en Asie mais aussi en Afrique. Depuis 1980, le nombre de cas dans les pays industrialisés augmente. En France on estime l'incidence de la maladie à 17 cas pour 100.000 habitants. Une étude récente dont les grandes lignes sont données dans un article de la Recherche d'avril 1999 (voir biblio en haut de cette page), cite une estimation de l'OMS de 90 millions de nouveaux cas entre 1990 et 2000. Les stratégies à adopter sont discutées sans concession pour les statistiques habituelles dont le degré de fiabilité n'est pas toujours excellent. Le débat n'est certes pas clos.

L'agent : C'est Koch qui, en 1882 a découvert le bacille de la tuberculose (voir panorama historique). On lui donne aussi le nom de bacille de Koch. C'est une Mycobactérie . Ce groupe est composé de bactéries allongées (bacilles) droit ou incurvés, pouvant former de filaments parfois ramifiés qui se fragmentent rapidement pour donner des bacilles. Elles ne se développent que très lentement (temps d'incubation de l'ordre de 40 jours pour former une colonie visible). La composition de leur paroi (riche en acides gras complexes) permet de les colorer spécifiquement (bactéries acido-alcoolo-résistantes car la fuschine basique rouge ne peut être enlevée de leur paroi par un traitement à l'acide-alcool ; pour la petite histoire, et pour relativiser une fois de plus le contenu scientifique des encyclopédies, le dictionnaire Hachette multimédia les présente comme des bactéries résistantes à l'acide et à l'alcool à 90°C...!!!). Certaines mycobactéries sont responsables de maladies du bétail et Mycobacterium tuberculosis est l'agent principal de la tuberculose humaine. L'autre maladie humaine importante due à des mycobactéries est la lèpre, causée par Mycobacterium leprae. Le séquençage du génome complet de Mycobacterium tuberculosis a été achevé en 1998.

Une première infection (ou primo-infection) passe normalement inaperçue : le système immunitaire fonctionne d'habitude correctement. La tuberculose primaire commence, après l'entrée des bacilles dans l'appareil respiratoire, par leur multiplication dans les alvéoles pulmonaires. Certains bacilles se développent dans les neutrophiles, les macrophages "accourus" lors de l'infection (inflammation) et surtout les cellules dendritiques (cellules du système réticulo-histiocytaire qui sont de la même lignée que les macrophages - voir tableau des cellules immunitaires) . Ces dernières peuvent migrer vers les ganglions lymphatiques de l'appareil respiratoire (trachéobronchiques).

Lors de la phase d'immunité innée comme on appelle désormais volontiers la première phase de l'activation du système immunitaire, les mécanismes mis en jeu - que l'on pensait non spécifiques - semblent plus diversifiés que le terme général d'inflammation ne le laisse supposer.
La mycobactérie de la tuberculose est préférentiellement phagocytée par les macrophages par au moins trois mécanismes (La tuberculose, mythes et réalités, Olivier Neyrolles et Brigitte Gicquel, Pour La Science, 303, janvier 2003, 49):
* en présence des protéines du complément activé (voir ci-après) il y a phagocytose facilitée par opsonisation, c'est-à-dire que les protéines du complément se fixent sur la paroi bactérienne (fractions C3b et C3bi) et facilitent ainsi l'adhérence du bacille avec les récepteurs (dits CR) de la membrane du macrophage;
* lorsque le complément est inactif le bacille libère lui-même une enzyme (C3-convertase) capable d'activer les fractions du complément nécessaires à sont opsonisation (C3b à partir de C2a);
* enfin, les résidus mannose (sucre) de la paroi de la bactérie peuvent adhérer à des récepteurs sépcifiques de la membrane du phagocyte (récepteurs MR).
On a noté que les récepteurs CR et MR étaient plus ou moins exprimés à des moments différents de la maturation et de l'activation du macrophage, ce qui conduisait le bacille à pouvoir pénétrer aussi facilement dans des macrophages immatures que des macrophages activés.
Ensuite, les bacilles phagocytés sont capables d'empêcher (grâce à une pompe à protons au niveau de leur membrane) le phagosome de perdre son acidité et d'évoluer en phagolysosome où viennent se déverser les enzymes lytiques (voir ci-dessus la phagocytose). Il sont donc capables de résister au sein de leurs vacuoles de phagocytose.
Les bacilles pénètrent aussi dans les cellules dendritiques grâce aux récepteurs CR et MR de ces dernières. Mais d'autres récepteurs, spécifiques des cellules dendritiques (DC-SIGN), semblent aussi intervenir en reconnaissant des sucres spécifiques de la paroi de Mycobacterium tuberculosis.
Les cellules dendritiques matures et les macrophages sécrétent des cytokines, notamment l'interleukine 12 en réponse à la stimulation de récepteurs (TLR) dont on connaît des formes différentes mais voisines chez de nombreux organismes, notamment chez les insectes.

Remarque:
Afin de s'activer les unes les autres, les cellules dendritiques peuvent communiquer entre elles en accolant leurs membranes mais on connaît un autre système de communication entre cellules dendritiques à l'aide de nanotubules creux (petits tubes cytoplasmiques de quelques dizaines à quelques centaines de nanomètres) Functional Connectivity between Immune Cells Mediated by Tunneling Nanotubules, Simon C. Watkins and Russell D. Salter, Immunity, Vol. 23, 309&endash;318, September, 2005 (article EN ANGLAIS accessible sur internet à l'adresse:
http://www.microbio.uab.edu/CMIJournalClub/Oct10.pdf et surtout les films et figures supplémentaires sont accessibles à l'adresse: http://www.immunity.com/cgi/content/full/23/3/309/DC1/ ); voir brève de Pour la Science, 338 (déc 2005), 20.

Dans les ganglions lymphatiques à lieu la présentation des antigènes tuberculeux par les cellules dendritiques infectées aux lymphocytes T auxiliaires. C'est le point de départ de la réponse immunitaire spécifique. La contamination peut gagner, de là, l'ensemble du système sanguin.

Présentation des déterminants antigéniques par les macrophages* aux lymphocytes T

Dans les ganglions trachéobronchiques on observe de nombreux contacts cellulaires entre les macrophages et les lymphocytes T (schéma ci-contre). Ces figures sont interprétées comme une coopération cellulaire entre ces deux types de cellules. Les macrophages infectés présentant des fragments des protéines bactériennes (fragments antigéniques ou déterminants antigéniques) en association avec leur molécules HLA (on parle, abusivement à mon sens, de soi modifié). Les récepteurs T (rT) et complexe CD3 des lymphocytes T effectuant alors une double reconnaissance des molécules HLA et de l'Ag. On parle d'activation ou de reconnaissance restreinte au CMH car les molécules HLA sont indispensables à la reconnaissance de l'Ag par les rT.
Les LT établissant ces contacts sont alors activés. La plupart d'entre eux se différencient en LT sécréteurs de cytokines (LT auxiliaires ou LThelper), certains en LT cytotoxiques (effecteurs). Ils se divisent activement. Les LT auxiliaires stimulent la dégradation des bactéries par les macrophages infectés et la division des autres LT activés. Les LT cytotoxiques peuvent lyser les macrophages ou d'autres cellules infectées (selon un processus décrit ci-après). On qualifie la réponse de l'organisme de réponse immunitaire spécifique à médiation cellulaire.

N.B.: on remarquera que, en accord avec le programme et dans un souci de cohérence avec les aspects développés plus haut sur le soi moléculaire, je ne reprend pas à mon compte les notions de clone immunocompétent, sélection clonale ou encore expansion clonale
* dans le cas de la tuberculose ce sont des cellules dendritiques plutôt que des macrophages qui sont les principales CpAg. Pour des raisons pédagogiques, liées au programme, nous conserverons le macrophage comme CpAg.

Attention à l'échelle :
les molécules HLA et les rT ne dépassent guère l'épaisseur de la membrane plasmique des cellules...

pour un récepteur T de 7 nm de hauteur extracellulaire (du même ordre de grandeur que l'épaisseur de la membrane plasmique classiquement de 8 nm), le diamètre du lymphocyte T est de 8 µm soit 1000 fois plus grand (et comme l'on comprend mieux avec des exemples de taille plus grande : pour un lymphocyte de diamètre relatif d'1 m, on aurait des rT de 1 mm de hauteur... dessinez-les à l'échelle et vous verrez...).


Contact entre un macrophage et des lymphocytes T :
présentation des Ag en association avec les molécules HLA du macrophage

Remarque: la zone de jonction cellulaire entre une CpAg et un lymphocyte T a été nommé récemment "synapse immunologique" (au sens étymologique de "zone de contact") par des chercheurs qui y ont découvert des molécules qu'ils pensaient être spécifiques de la jonction neuromusculaire (voir "Les synapses jouent sur les deux tableaux", Olivier Blond, La Recherche, 357, octobre 2002, 14-15). On peut aussi souligner la ressemblance morphologique entre de nombreuses CpAg interdigitées et les neurones, sans oublier cependant que celles-ci sont toutes issues de la lignée myéloïde (voir TP), embryologiquement différentes des cellules nerveuses (issues de deux feuillets embryonnaires différents: l'ectoblaste (neuroblaste) et le mésoblaste (splanchnopleure)). Du point de vue fonctionnel les différences semblent aussi très marquées. Cependant le concept est attrayant en ce qu'il réunit ce que je me suis efforcé de présenter comme le système de communication interne de l'organisme, immunitaire, et le système nerveux, tourné vers l'extérieur (voir bilan plus loin).

Cytolyse par des LTcytotoxiques ou effecteurs par contact membranaire

Les lymphocytes activés par les cellules dendritiques présentatrices d'Ag migrent alors sur les lieux de l'infection.
Les lymphocytes cytotoxiques impliqués ici comportent le plus souvent les marqueurs membranaires CD4+ et plus rarement CD8+ (voir plus haut les remarques à ce sujet : nous les désignons par leur fonction et non par leurs marqueurs membranaires). Enfin, les cellules cytotoxiques peuvent aussi être des polynucléaires neutrophiles ou des cellules NK.

Lors de leur migration, les lymphocytes obéissent à une attraction chimique (chimiotactisme) due à des molécules qualifiées de chimiokines et à leurs récepteurs peu spécifiques situés sur les membranes des cellules cibles. Actuellement on connaît 43 chimiokines et 17 récepteurs. Lors des premières semaines qui suivent la contamination des granulomes se forment ainsi par agglomération de lymphocytes activés autour des poches contenant des bactéries.
Si les bactéries sont en cours de multiplication les lymphocytes T sécréteurs de l'interféron gamma sont majoritaires. Ils peuvent être porteurs des marqueurs CD4+ ou CD8+. Les LT sécréteurs activeraient principalement les macrophages qui, une fois stimulés, seraient capables de détruire les bacilles qu'ils contiennent grâce à des composés nitrés.
Si les bactéries sont en phase latente (voir plus bas), les lymphocytes T actifs seraient surtout les LTcytotoxiques qui se dirigeraient vers les macrophages infectés (voir ci-dessous, le schéma d'une lyse par contact). (La tuberculose, mythes et réalités, Olivier Neyrolles et Brigitte Gicquel, Pour La Science, 303, janvier 2003, 51)

Lors de la lyse des cellules infectées (surtout macrophages ici) ils peuvent ainsi contribuer à la destruction des bactéries mais aussi à leur dissémination, si elles résistent aux enzymes lytiques. Enfin, certaines cellules cytotoxiques peuvent lyser directement certaines bactéries (Gram -). (Revillard, p213)

Remarque : le programme écarte volontairement de nombreux autres mécanismes de lyse par d'autres cellules, notamment par l'intermédiaire des Ac.... (Revillard ch 12-4 et 12-5)


Une représentation très schématique d'un mécanisme de lyse cellulaire par contact entre un LT cytotoxique et un macrophage infecté et libération de molécules perforantes (perforines) provoquant la mort de la cellule cible par nécrose en désorganisant la membrane cellulaire par un mécanisme dépendant du calcium. (voir Bordas p 127)

Remarque:
Certains lymphocytes différenciés regressent et deviennent des LT mémoire susceptibles, en cas de réactivation par présentation du même déterminant antigénique qui les a stimulé, de se différencier en lymphocytes effecteurs de la réponse dite secondaire (dans ce cas les LTm peuvent aussi bien sécréter des cytokines que des perforines) et de se diviser très rapidement . Cette réponse secondaire plus rapide, grâce à la présence de ces cellules mémoire est à la base du rôle des vaccins (voir ci-dessous). (cf. La cellule-mémoire, gardien de l'immunité, Henrique Veiga-Fernandes, La Recherche, 349, janvier 2002, 38-41)

Trois évolutions sont possibles :

* tuberculose disséminée, la plupart du temps fatale ; la dissémination des cellules dendritiques infectées se poursuit par le sang dans tout le corps. On voit apparaître de petits tubercules contenant les bacilles qui se multiplient activement. Ces cas peuvent être détectés par une radiographie pulmonaire où l'on observe des petits nodules tuberculeux au niveau des alvéoles. Cette forme de la maladie n'apparaît que chez les enfants et des personnes très affaiblies.

* tuberculose latente : c'est l'issue la plus fréquente dans les pays industrialisés. Les personnes infectées ne sont pas malades. Du point de vue clinique cette phase correspond à une hypersensibilité cutanée (test tuberculinique, voir ci-après) et l'on peut aussi observer dans quelques cas (5%), sur des radios, de petits tubercules pulmonaires qui n'évoluent pas. On ignore les mécanismes de la latence mycobactérienne.

* tuberculose active : on observe une extension progressive des tubercules pulmonaires avec une dégénérescence des alvéoles pulmonaires et des sinus (zone de confluence vasculaire) sanguins. Les personnes sont alors contagieuses et la mort survient en absence de traitement. Le diagnostic peut être fait par test cutané, par radio pulmonaire ou par l'observation de crachats et la culture des bacilles qu'ils contiennent.

Quelques données cliniques ou épidémiologiques
(l'épidémiologie (du grec épi = sur et demos = le peuple) est la science qui évalue l'apparition et le suivi d'une maladie dans une population humaine donnée):

Transmission: par voie aérienne lorsque les malades toussent, éternuent ou même parlent.

L'éternuement non réprimé...
les particules chargées de micro-organismes et contenues dans l'aérosol sont constituées de salive et de mucus. Les microgouttes (1 µm<Ø<4 µm) peuvent rester en suspension plusieurs jours; les plus grosses gouttelettes (Ø=10 µm) sont projetées à des vitesses de 100 à 300 km/h mais s'évaporent rapidement.

Cependant le nombre de bacilles présents dans les expectorations varie beaucoup et moins de la moitié des malades sont contagieux. La transmission vers l'homme à partir d'espèces animales sensibles (bétail, chevaux, chats, chiens) et de leurs produits (par exemple le lait) est possible ; ces espèces peuvent aussi transmettre la forme animale M. bovis.

Diagnostic : test tuberculinique: un dérivé protéique purifié du bacille (tuberculine) est injecté sous la peau et provoque, en cas de résultat positif, l'apparition dans les 48h d'une induration et d'une rougeur autour du site d'injection; chez un enfant, un test cutané positif peut indiquer une tuberculose active ; chez un individu plus âgé, il peut résulter d'une maladie antérieure, d'une vaccination ou d'un test faussement positif ; ce test doit alors être complété par des radiographies du thorax et la mise en évidence des nodules et un isolement bactérien (isolement des bactéries acido-alcoolo résistantes). On dispose aussi de sondes ADN commercialisées.
Hypersensibilité : Ce résultat est du à une hypersensibilité à médiation cellulaire (de type IV). Une hypersensibilité est une réponse immunitaire exagérée se manifestant après la première exposition à un antigène et qui endommage un tissu. L'hypersensibilité à médiation cellulaire implique des cellules T particulières : les cellules TDTH (delayed-type hypersensitivity) qui prolifèrent après sélection par les macrophages infectés présentant l'antigène. Les cellules T activées sécrètent alors des lymphokines qui attirent les lymphocytes, les macrophages et les basophiles sur le lieu de l'injection. Ces cellules provoquent des dommages tissulaires importants (nécroses de type tubercule).

Thérapie: Avant la mise au point du traitement antituberculeux, la moitié des patients mourait, un quart était infecté de façon chronique et un quart guérissait spontanément. Aujourd'hui, un traitement bien conduit amène à la guérison de l'ensemble des malades. On associe plusieurs antibiotiques pour éviter la sélection de souches résistantes à tel ou tel antibiotique (le risque d'apparition d'une multirésistance est d'autant plus faible que le nombre d'antibiotiques utilisés simultanément est grand).L'OMS recommande l'utilisation d'isoniazide (INH), éthambutol, rifampicine et pyrazinamide pendant deux mois. Ce traitement est long, doit être continué alors que les symptômes ont disparu et n'est pas dénué d'effets secondaires, ce qui conduit certains patients à abandonner le traitement en cours et à laisser se développer des souches résistantes qui se propagent alors. Récemment des souches multi-résistantes sont apparues et se répandent rapidement, surtout dans des milieux défavorisés américains des grandes villes par exemple étant donné la faible prise en charge du traitement par l'état (11% des malades hospitalisés à Harlem finissaient leur traitement entre 1968 et 1988). L'état américain a modifié sa politique depuis 1993 et l'on observe un arrêt de l'augmentation des cas de tuberculose dans ces milieux.

Vaccin : Un vaccin (le nom vient du latin vacca=la vache ; il a été donné par Louis Pasteur lors de ses travaux sur le choléra du poulet (~1880) en hommage à Edward Jenner qui, de nombreuses années avant (travail publié en 1798), s'était servi du liquide provenant des pustules de la vaccine des vaches (maladie due à un virus : le virus de la vaccine) pour protéger les hommes de la variole) est un produit injecté (micro-organismes tués, micro-organismes vivants mais atténués ou encore toxines bactériennes inactivées ou anatoxines) qui présente un pouvoir antigénique (immunité artificielle acquise) sans présenter de pouvoir pathogène. Pour la tuberculose, c'est le bacille de Calmette et Guérin (BCG), qui est en fait le Mycobacterium bovis atténué, agent de la tuberculose bovine (il nécessite un rappel tous les 3-4 ans), qui est injecté lors de la vaccination. Il permet de réduire le risque de dissémination des bacilles de la tuberculose lors d'une primo-infection. Toutefois, si le vaccin préserve le jeune enfant contre les formes graves de la maladie comme les formes méningées (qui atteignent les tissus protecteurs du système nerveux central : les méninges), il ne protège pas totalement l'adulte. D'autres pistes sont à l'étude ; voir par exemple : Combattre un vieil ennemi: la tuberculose , un article de Science in school (http://www.scienceinschool.org/2007/issue7/tuberculosis/french/).

Récemment on a observé une recrudescence des cas de tuberculose du fait de son association avec le SIDA. En effet, chez les sujets séropositifs (contaminés et donc partiellement immunodéprimés, c'est-à-dire dont le système immunitaire est déficient) ayant eu une primo-infection, les bacilles présents à l'état dormant dans les tubercules anciens, peuvent se réactiver et conduire rapidement à une tuberculose active fatale, et ce, d'autant plus facilement, que les nodules ne sont pas souvent détectables et que le seul symptôme est souvent une fièvre prolongée, ce qui facilite la transmission du bacille. La tuberculose représente aussi pour les sidéens (malades en phase SIDA) une maladie opportuniste dès la première infection. On utilise même l'apparition de la tuberculose comme indicatrice du passage de la séropositivité au SIDA maladie (11% des patients séropositifs).

La tuberculose, de par sa recrudescence dans les pays industrialisés, est redevenue un sujet de recherche de nombreux laboratoires. Plusieurs nouveaux vaccins efficaces ont été mis au point chez le souris. Mais le modèle murin (le nom latin de la souris est Mus musculus) est assez lointain de la tuberculose humaine (deux à quatre semaines d'infection aigüe avec multiplication exponentielle du bacille, suivie par une infection chronique stationnaire avec une charge bactérienne très élevée). On hésite donc à passer aux tests chez l'homme (La tuberculose, mythes et réalités, Olivier Neyrolles et Brigitte Gicquel, Pour La Science, 303, janvier 2003, 53).

4.2 Des maladies virales : les infections à herpès

Avertissement : comme pour la partie précédente, le but de cette partie n'est pas une étude d'une maladie mais une étude du déroulement de la réponse immunitaire suite à une contamination virale.

Les virus : les virus herpès (du grec herpès = ramper) sont des assemblages nucléo-protéiques à enveloppe : on trouve des descriptions cliniques de l'herpès labial dans les écrits d'Hippocrate (vers l'an 400 avant Jésus-Christ).


Structure schématique d'un virus de type herpès

Cinq virus herpès humains sur les 8 connus en octobre 1995
(HHV6, 7 et 8 ont été isolés respectivement en 1986, 1987 et 1994)
nom
cellules cibles
voie de transmission
pathologies
Herpes simplex type 1 : HSV-1 ou HHV1

neurone

salive, contact direct entre l'épithélium et le virus

herpès labial (boutons de fièvre...), encéphalites

Herpes simplex type 2 : HSV2 ou HHV2

neurone

voie génitale, contact direct

herpès génital (fièvre, brûlure, douleurs génitales avec petites vésicules roses) pouvant être transmis à l'enfant lors de l'accouchement (herpès congénital pouvant entraîner des complications neurologiques et même la mort)

virus varicella zoster : VZV ou HHV3

neurone

inhalation, contact direct

varicelle, zona (forme récurrente de la varicelle)

virus d'Epstein-Barr : EBV ou HHV4

lymphocyte B

salive, sang

mononucléose infectieuse

Herpès associé au sarcome de Kaposi : KSHV ou HHV8

lymphocyte ?

?

Sarcome de Kaposi
(on ne sait pas si l'HHV8 est l'agent du sarcome ...)

Les virus de type herpès font partie des virus peu cytopathogènes (qui détruisent peu les cellules de l'organisme ; à l'inverse du virus de la grippe, très cytopathogène) qui peuvent persister dans l'hôte pendant de longues périodes (souvent toute la vie) et qui causent des formes très variées de maladies selon les défenses immunitaires des individus. Classiquement voici l'évolution d'une maladie à herpès :


Évolution classique d'une infection à virus herpès

Remarque : la plupart des infections virales ne provoquent aucun signe visible ou correspondent à des maladies bénignes (légère fièvre par exemple). L'issue d'une maladie virale dépend de facteurs liés au virus (cytopathogénie, moyens de contourner le système immunitaire...) mais surtout de l'état du système immunitaire de l'hôte. Dans le cas d'un virus herpès la première infection est souvent inapparente (aucun signe clinique visible), puis le virus se localise dans les neurones sensitifs. Une réactivation peut avoir lieu très longtemps après à l'occasion d'un stress, d'une irradiation u.v. ou d'un déficit immunitaire (SIDA par exemple).

Contamination et pathogénie: La transmission se fait par contact direct entre les tissus épithéliaux des lèvres et le virus ou par la salive. Une ampoule apparaît au site d'entrée du virus (inoculation), le plus souvent sur les lèvres ou sur les muqueuses de la bouche ou encore sur les gencives. Ces vésicules, issues de la dégradation des cellules épithéliales par le virus, guérissent habituellement en moins d'une semaine. Pendant ce temps le virus migre vers le ganglion du nerf trijumeau où il persiste à l'état latent pendant toute la vie de la personne infectée. Des infection récurrentes (réactivation) peuvent apparaître à la suite d'un stress ou de changements hormonaux. Le virus migre à nouveau du ganglion vers la commissure des lèvres le long des nerf périphériques et provoque l'apparition d'un bouton de fièvre. Il peut aussi provoquer des inflammations de la cornée (kératite herpétique qui provoque de nombreuses cécités). On pense que près de 70 à 90% de la population adulte est infectée par le virus HHV1 car ils possèdent des anticorps spécifiques.

Immunité non spécifique : L'entrée du virus se fait par des récepteurs spécifiques à la surface des cellules épithéliales. Il y a une grande spécificité d'hôte : seules les cellules présentant ces récepteurs sont susceptibles d'être infectées. Le virus, est ensuite répliqué par la cellule hôte qui, la plupart du temps finit par en mourir, mais non sans avoir présenté des fragments de peptides viraux qu'elle synthétise en association avec ses molécules HLA. Les mécanisme de l'inflammation connus qui luttent contre la propagation d'un virus reposent essentiellement sur un groupe de substances antivirales sécrétées par les globules blancs, les lymphocytes T activés et les cellules NK : ce sont les interférons. Ces molécules bloquent la traduction des protéines virales dans les cellules hôtes et stimulent la synthèse des molécules HLA présentant les peptides viraux au système immunitaire. Les interférons stimulent aussi la lyse directe par les cellules NK des cellules infectées par les virus.

Réponse immunitaire T spécifique : les cellules infectées présentent des peptides viraux en association avec leurs molécules de classe I et II simultanément ce qui permet une co-activation des lymphocytes T auxiliaires et T cytotoxiques reconnaissant les peptides viraux en association avec l'une ou l'autre classe de molécules HLA. (Les T auxiliaires impliquées dans cette réponse anti-virale possèdent essentiellement le CD4+ et les T cytotoxiques le CD8+). Les T cytotoxiques (que l'on peut dans ce cas nommer LT8) sont activés SIMULTANEMENT par reconnaissance du peptide viral associé aux molécules HLA de la cellule infectée ET par des cytokines produites par les lymphocytes T auxiliaires effectuant le même type de double reconnaissance à partir des peptides viraux présentés en association avec les molécules HLA de la cellule infectée (que l'on peut nommer dans ce cas LT4). La cytokine principale mise en évidence dans cette activation est l'IL-2 (interleukine 2), produite par les LT activés. (On pense que, à la suite du contact CpAg-LT, le LT exprime les gènes de l'IL-2 , de certaines moléculaires membranaires dont les récepteurs à l'IL-2. La fixation de l'IL-2 aux récepteurs de la cellule qui la produite l'autostimule et déclenche notamment la division cellulaire...L'IL-2 est considérée comme une hormone car elle est transportée par la circulation sanguine et active les cellules NK, les lymphocytes B ; à forte dose est déclenche dune fièvre, une hypotension, et de graves modifications physiologiques....).


Co-activation des LTauxiliaires (LT helpers = LTh) et des LT cytotoxiques (LTc)
en contact avec une cellule épithéliale infectée (jouant le rôle de cellule présentatrice d'Ag)


Les LT cytotoxiques (LT8 ici) activés réalisent ensuite la phase effectrice : ils lysent les cellules infectées par le virus... (voir plus haut, mécanisme identique avec libération de perforines après contact membranaire avec la cellule cible qui est ici une cellule infectée). Vous noterez qu'il n'y a pas besoin de déplacement des LTc qui sont déjà en contact avec leur cellule cible.


Phase effectrice :
cytolyse des cellules infectées par le virus grâce à la libération de perforines
(ou d'autres substances cytolytiques) par les LTc activés (dans ce cas des LT8)

Réponse immunitaire Ac spécifique : les lymphocytes T auxiliaires activés selon le processus décrit ci-dessus migrent aussi dans les ganglions lymphatiques voisins où ils stimulent les lymphocytes B selon un principe de coopération cellulaire faisant intervenir des contacts membranaires entre LTh et LB grâce aux rT des uns et aux molécules HLA et mIg des autres. Cette coopération met aussi en jeu des cytokines sécrétées par les LTh activés. Simultanément de petits fragments d'Ag viraux (épitopes) peuvent être reconnus directement par les mIg de LB qui internalisent alors les complexe Ag-mIg et jouent alors le rôle de cellule présentatrice d'Ag pour des lymphocytes T qui sont alors activés. La part de ces différents mécanismes est loin d'être connue avec précision dans le cas d'une infection virale à herpès. Il nous suffit de savoir qu'ils peuvent avoir lieu. En tout cas il est indubitable qu'il y a production d'Ac spécifiques dirigés contre certains petits fragments polypeptidiques du virus au pouvoir antigénique (épitopes).  

Réponse immunitaire à médiation humorale

Coopération cellulaire LB-LTh
entre lymphocyte B (LB pouvant être activé directement par reconnaissance de l'Ag par ses Ig membranaires = mIg) et lymphocytes T auxiliaire (LThelpers = LTh) : ici c'est soit le LB qui, activé par l'Ag stimule le LTh qui devient activé et stimule en retour le LB ; soit c'est le LTh qui a été activé lors de mécanismes de coopération LTh-LTc par contact avec une cellule infectée (voir plus haut) et qui active à son tour le LB : ce dernier mécanisme se passe dans le cortex superficiel des ganglions lymphatiques.

Les LB activés prolifèrent alors dans le cortex superficiel ganglionnaire (on les nomme alors lymphoblastes) ; certains se différencient (irréversiblement) en plasmocytes sécréteurs d'Ac (mais ils perdent leurs mIg) et ont une durée de vie courte (quelques jours à quelques semaines tout au plus, selon le type d'Ig qu'ils sécrètent). Ils migrent vers la zone médullaire du ganglion lymphatique et vers les tissus; d'autres évoluent en lymphocytes B à mémoire de petite taille qui restent dans le cortex ganglionnaire.


Sécrétion d'Ig solubles (Ac) par un plasmocyte différencié
Chaque plasmocyte ne sécrète qu'un seul type d'Ac plus ou moins spécifique d'un Ag. Les plasmocytes sont considérés comme des usines à Ac : on estime qu'ils sécrètent jusqu'à 2.000 molécules d'Ac à la seconde

Les Ac réalisent la réponse immunitaire à médiation humorale par différentes activités selon la partie de la molécule impliquée (vois schéma d'une Ig ci-dessus):

  • à l'extrémité des deux bras de l'Y que forme la molécule d'Ig il y a deux sites antigéniques identiques dont le grand polymorphisme de séquence des aa qui le composent permettent une liaison spécifique avec un Ag. La fixation d'une ou plusieurs molécules d'Ac à un Ag forme un complexe immun qui, dans le cas d'une toxine ou d'un virus de petite taille, permet de neutraliser l'Ag, c'est-à-dire qu'il empêche le pouvoir pathogène de s'exprimer (par encombrement spatial par exemple dans le cas d'une toxine ou par empêchement d'un virus à se fixer aux récepteurs membranaires qui lui permettent de pénétrer dans une cellule hôte). Les complexes immuns sont ensuite phagocytés par les neutrophiles ou les macrophages, notamment grâce à la deuxième partie de la molécule d'Ac :
  • la partie verticale de l'Y que forme la molécule d'Ac est une partie de séquence peu variable (dite partie commune à tous les Ac) qui intervient dans deux rôles :
    • d'une part, comme nous venons de le suggérer, elle peut se fixer à des récepteurs situés à la surface des macrophages et favoriser la phagocytose. Ces récepteurs communs à tous les Ig permettent donc aux phagocytes de reconnaître une cible destinée à être phagocytée par le fait qu'elle est recouverte d'Ig. Il n'y a pas de spécificité entre le phagocyte et l'Ag recouvert d'Ac. Ce mécanisme intervient donc dans l'immunité non spécifique grâce à des Ig solubles peu spécifiques présents dans toutes les muqueuses.
    • d'autre part, cette partie commune à tous les Ac intervient dans l'activation des protéines du complément. A la suite de la liaison Ac-Ag (complexe immun), un site de fixation de certaines protéines du complément apparaît à la charnière des bras de l'Y que forme la molécule d'Ac, les bras de l'Y subissant alors un léger repliement qui dégage le site de fixation du complément. Le complément est un ensemble de plus d'une trentaine de protéines sériques (5% de l'ensemble des protéines sériques) et membranaires (récepteurs et protéines régulatrices) qui jouent des rôles variés dans la réponse immunitaire non spécifique et spécifique à médiation humorale. Les protéines du complément sont essentiellement sécrétées par les cellules du foie, les cellules épithéliales intestinales et dans les monocytes et les macrophages. La demi-vie (temps nécessaire pour renouveler la moitié d'une quantité de protéine donnée) de certains éléments a été estimée à environ 24 heures, ce qui suggère que le complément est sécrété et utilisé en permanence. Certains gènes codant pour certaines fractions appartiennent au CMH (chromosome 6, voir plus haut), d'autres sont situées sur des chromosomes variés (1, 5, 9, 11, 12, 19, X...) ; l'étude des fonctions des différentes fractions a surtout été réalisée à partir de malades présentant des déficits congénitaux en telle ou telle fraction. Les protéines du complément sont normalement sécrétées sous une forme inactive mais peuvent être activées soit par fixation aux Ac formant un complexe Ac-Ag (voie dite classique ou spécifique), soit après contact avec des particules ou des membranes (complexes immuns, toxines, virus, bactéries, parasites, cellules eucaryotes ... : voie alterne ou non spécifique). Se déroule alors une activation en cascade où chaque fraction du complément, une fois activée (souvent par coupure enzymatique de la molécule en deux sous-unités actives enzymatiquement), active à son tour une autre fraction,...et ainsi de suite.
      La voie classique d'activation du complément par fixation d'une fraction à l'Ac lui-même fixé sur une Ag (phase de reconnaissance) puis activation en cascade des différentes fractions (toutes les fractions ne sont pas activées à chaque fois...).

      Les protéines du complément peuvent se classer, selon leur rôle, en :

      • éléments de reconnaissance (fixation aux Ac)
      • éléments d'activation (fixation sur divers Ag et neutralisation de ces Ag)
      • éléments d'attaque membranaire (ou complexe d'attaque membranaire : dont les éléments activés peuvent s'assembler en un pore capable de lyser des cellules eucaryotes (choc osmotique) ou certaines bactéries (des enzymes du sang comme le lysosyme pénétreraient dans la cellule et dégraderaient la paroi)
      • éléments régulateurs

Deux rôles essentiels des Ac :
opsonisation (recouvrement des Ag afin de faciliter leur phagocytose)
et
activation du complexe d'attaque membranaire (appartenant au complément).

Ainsi les opsonines dont nous avons parlé lors de la phagocytose sont des éléments qui se fixent sur l'Ag et favorisent la phagocytose. On a donc deux grand groupes de molécules opsonisantes : d'une part les Ac qui se fixent sur l'Ag et favorisent la phagocytose par des récepteurs de la membrane de phagocytes à la partie constante des Ac ; d'autre part les fractions du complément qui se fixent sur ces Ag (recouvrent leur surface), les neutralisent, attirent les phagocytes et enfin favorisent la phagocytose (éléments de la voie alterne). Une phagocytose avec opsonisation est donc une phagocytose favorisée soit par des molécules spécifiques de l'Ag (Ac) soit non spécifiques (fractions opsonisantes du complément).

Remarque 1: étant donné que les différentes classes d'Ig ne sont pas au programme de TS, ni l'origine génétique de leur diversité, il est évident que les mécanismes indiqués plus haut sont très approximativement décrits et ne rendent malheureusement pas du tout compte des concepts qui recouvrent la notion actuelle d'Ac et ses rôles dans la réponse immunitaire.

Remarque 2 : Le complément n'est pas au programme en tant que tel et il ne doit être envisagé que comme un élément associé aux Ac. Cependant, d'un point de vue plus général, il me semble intéressant de préciser quels sont les éléments plasmatiques participants à la défense de l'organisme : le complément ne représentant que 5% des protéines plasmatiques. Les trois autres systèmes reconnus sont : les systèmes de coagulation (composé de protéines dont la principale est le fibrinogène, associé aux plaquettes pour former le caillot), le système de contact (ensemble de protéines, parmi lesquelles on peut citer le facteur Hageman, qui interviennent dans l'inflammation notamment) et le système de la fibrinolyse (qui permet la destruction d'un caillot sanguin). Tous ces systèmes de protéines plasmatiques sont bien sûrs reliés entre eux et coordonnés.

Remarques: comme la plupart des infections virales, les infections herpétiques provoquent une très forte sécrétion d'Ac spécifiques dont la synthèse se poursuit très longtemps (parfois pendant toute la vie). Mais les mécanismes de cette permanence sont inconnus (Revillard p 202). Étant donné la faible durée de vie des plasmocytes, on pense qu'il doit y avoir un système de présentation des Ag permanent. Mais on peut aussi faire appel à la théorie actuelle concernant les lymphocytes T mémoire. Ces LTm, issus du clone de LT différenciés à la suite de la réponse immunitaire T spécifique, formeraient une population de cellules capables de se différencier rapidement (environ 10 h, donc 3 fois plus vite que les cellules naïves) lors de la deuxième présentation du déterminant antigénique (réponse secondaire) et présenter alors plusieurs fonctions en même temps: sécréteurs de cytokines et de perforines. Ils n'auraient pas besoin d'être stimulés de façon permanente par un Ag et formeraient une population de cellules à très longue durée de vie. (cf. La cellule-mémoire, gardien de l'immunité, Henrique Veiga-Fernandes, La Recherche, 349, janvier 2002, 38-41)
L'acyclovir est un des premiers médicaments antiviraux à la fois efficace et peu toxique à avoir été découvert: c'est un analogue de nucléoside (élément des acides nucléiques composé d'une base et d'un sucre) capable d'empêcher la réplication de Herpes simplex. L'AZT (zidovudine) efficace contre le VIH est aussi un analogue de nucléoside. Ces composés inhibent les étapes de synthèse d'ADN viral dans la cellule infectée (transcription inverse dans le cas de l'AZT: passage de la molécule d'ARN du virus à une molécule d'ADN, réplicable). Mais les antiviraux peuvent aussi être dirigés contre l'entrée du virus dans la cellule hôte, la synthèse des protéines du virion ou encore la dissémination des particules virales (pour des données récentes voir par exemple: Les nouveaux antiviraux, William Haseltine, Pour la Science, 291, janvier 2002, 52-59).

5. L'homme sain

En conclusion, je suis conscient de présenter aux élèves une vision du système immunitaire un peu différente de celle présentée dans les manuels scolaires, mais elle sera, à mon avis, plus féconde. Le système immunitaire me semble devoir être regardé, ainsi qu'on le fait habituellement pour un autre appareil (digestif par exemple), comme un ensemble d'organes, eux-mêmes composés de différents tissus et réalisant une même fonction : la défense de l'organisme. Si l'on se réfère par exemple à un excellent article de Michel Fougereau (La reconnaissance imunitaire, La Recherche, suplément médecine, 237, novembre 1991, pp 4-10), les concepts que je présente font peut-être figure d'idées rétrogrades. Je ne le pense pas. Si, pour un immunologiste moderne, qui a acquis de grandes compétences en anatomie, en histologie et en physiologie, il n'y a pas de danger à s'investir dans des mécanismes moléculaires, je pense par contre que, dans l'étape de formation des élèves de terminale, il est indispensable de reprendre ces bases plus générales sous peine de ne plus rien comprendre à l'organisme humain. (Il est incohérent de vouloir présenter le soi moléculaire sans parler de l'allotypie, de l'isoptypie et de l'idiotypie et donc sans parler aussi de l'origine de la diversité des Ac, notions qui ne sont pas au programme).

L'origine unique des cellules souches et la colonisation par celles-ci de certains organes en est un point essentiel. Il me semble que la connaissance du système immunitaire chez l'adulte passe par celle de sa mise en place pendant la période fœtale. C'est encore l'embryologie qui se présente comme un domaine d'avenir de l'immunologie. Les cellules embryonnaires qui vont devenir les cellules immunitaires fonctionnelles doivent pour cela se différencier : c'est-à-dire acquérir leur immunocompétence. Ce qui détermine la compétence d'un tissu (ici le système immunitaire) est essentiellement son histoire, sa mémoire (c'est à ce titre que l'histoire individuelle est essentielle pour comprendre la variabilité de réponse en face d'une agression). L'expression de certains récepteurs est sans aucun doute un aspect des choses mais n'est certainement pas le seul. Il existe des déterminants cytoplasmiques de la différentiation qui font que telle cellule est compétente et que telle autre ne l'est pas (c'est encore vers des études d'embryologie expérimentale que je me tourne comme celles de Rosine Chandebois).

Deuxième point essentiel pour le système immunitaire, étant donné la dispersion des cellules qui composent le tissu immunitaire : les relations entre les cellules. C'est peut-être ce qui est le plus évident actuellement : le système immunitaire se présente comme un vaste réseau de communication entre cellules par l'intermédiaires de substances chimiques solubles (essentiellement des cytokines : substances sécrétées par des cellules en réponse à un signal spécifique; mais aussi des hormones : substances dont le taux est régulé) et de molécules membranaires permettant des contacts entre cellules (récepteurs à d'autres molécules membranaires ou à des molécules solubles). Ce système de communication présente trois aspects sur lesquels je souhaite insister : d'une part il est dynamique (toujours en mouvement) et d'autre part coordonné, enfin il est évolutif. Le dynamisme du système est essentiellement du aux deux appareils circulatoires sanguins et lymphatiques, mais aussi au fait que le système immunitaire est composé de cellules souvent isolées et capables de se déplacer activement et de changer de compartiment. La coordination de la réponse se fait plus, à mon sens, par la localisation des zones de contact entre cellules (contact membranaire ou par l'intermédiaire de cytokines à faible rayon d'action) que sont les organes lymphoïdes secondaires, que par des substances régulatrices. A ce sujet je citerai par exemple Revillard (p 301): "Il est essentiel de mieux connaître les mécanismes des réponses immunitaires locales au niveau des voies génitales si l'on veut mettre au point des vaccins contre les maladies sexuellement transmissibles" ; cet aspect de la réponse immunitaire me semble essentiel : la réponse immunitaire est locale, elle n'est pas la même selon le point de pénétration de l'Ag : il est connu qu'un Ag peut provoquer une réaction immunitaire très grave s'il est injecté, alors que sa prise orale (par la bouche) régulière peut conduire à l'absence de réaction à la suite d'une injection postérieure. Il y a donc une souplesse, une adaptation du système immunitaire qui peut aussi être formulée par le terme d'évolution. L'évolution du système immunitaire regroupe ainsi les différentes étapes de sa mise en place, la prise en compte de l'histoire individuelle, et surtout, la possibilité pour l'homme de le modifier à l'aide de vaccins, de sérums, de transplantations et autres applications médicales. La médecine est un art qui applique directement les connaissances de la science immunologique, mais elle participe aussi à l'acquisition de ces connaissances et en ce sens elle est aussi une science.


1 . A la recherche de l'identité de l'homme ; 2 . L'homme, milieu de vie ;
3 . L'homme blessé ; 4 . L'homme malade; 5 . L'homme sain
TP: le système immunitaire: des cellules et des organes -
TD: retour sur les cellules et les molécules du système immunitaire

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