Immunologie (page 1/2)

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Ces pages sont une simplification du cours général d'immunologie de l'ancien programme de TS auxquelles l'exemple du SIDA a été ajouté. Le but est de présenter le système immunitaire à partir de l'exemple d'une infection par le VIH. Cette dernière est bien plus difficile à comprendre et moins bien connue que les exemples pris dans l'ancienne page : tuberculose et herpès que je vous engage à consulter.
en travaux 2008

Plan

Bases connues : cours de 1ère S (comparaison système immunitaire / système nerveux ; deux systèmes de relation)


Introduction


L'immunologie est la science de l'immunité
(du latin immunitas: exempté de charge (munus), sens datant de 1276).

L'immunité désigne l'ensemble des mécanismes développés par un organisme pour se maintenir en bonne santé.

« L'immunité est l'ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme pluricellulaire de maintenir la cohérence des cellules et tissus qui le constituent, et d'assurer son intégrité en éliminant les substances étrangères et les agents infectieux auxquels il est exposé(Immunologie, J.P. Revillard, De Boeck Université, 1995)


L'immunité a donc un double aspect:
* l'intégrité de l'organisme (sa cohérence, son fonctionnement intégré; c'est l'immunité au sens plus ancien mais c'est aussi une ouverture sur un sens très actuel de système de communication tourné vers l'intérieur, comme nous le verrons)
* et sa défense vis-à-vis des éléments étrangers ou antigènes-
éléments susceptibles de déclencher une réponse immunitaire, après reconnaissance par des cellules immunitaires - (immunité au sens plus courant).

Le programme nous demande d'aborder le fonctionnement du système immunitaire à partir de l'étude d'un dysfonctionnement: le SIDA (syndrome de déficience immunitaire acquise), maladie du système immunitaire. Ce sera la seconde partie. La première sera formée des bases censées être acquises en classe de 3ème et que j'ai préféré traiter déjà en 1èreS. Ces bases sont ici élargies avec des documents remis en forme à partir de l'ancien cours de terminale.


Le document de l'APBG: La peau humaine, coproduction APBG-INSERM, est une excellente source documentaire pour un collègue souhaitant présenter la blessure comme exemple de point de départ d'une réaction immunitaire spécifique. Dans ce cas ce sont les cellules de Langerhans de l'épiderme qui jouent le rôle de cellules présentatrices d'antigène (CpAg) (p 54-55) et qui migrent vers les ganglions lymphatiques pour présenter les déterminants antigéniques en association avec les molécules HLA aux lymphocytes T. Il y a même un exercice proposé (p 48-49).


1. Le système immunitaire est un système de relation


Les grandes caractéristiques du système immunitaire ont été présentées DE FAçON SIMPLIFIÉE dans le cours de 1ère S.

Le système immunitaire est le système de relation tourné vers l'intérieur.
Le système nerveux étant le système de relation tourné vers l'extérieur.

Ci-dessous la question est davantage détaillée, mais les connaissances de la page simplifiée sont à mon avis suffisantes, même en terminale. Ce qui suit est fourni à titre DOCUMENTAIRE.

 1.1 Un système organique comprend des organes et des cellules


Le système immunitaire comprend trois types d'organes:

  • les organes centraux ou primaires
    (thymus et moelle rouge des os longs)
  • et les organes périphériques ou secondaires
    (ganglions lymphatiques, rate et organes lymphoïdes associés aux muqueuses)
  • mais aussi les appareils circulatoires
    (sanguin et lymphatique).

Dans la partie ci-dessous nous verrons successivement: les cellules, les organes. Les molécules spécifiques seront traitées dans une autre partie.

Il ne s'agit pas d'un cours mais de documents qui permettent de répondre aux questions que vous pouvez vous poser.


ancien TP-TD de terminale

cellules immunitaires

Les cellules immunitaires, parmi les cellules sanguines
(ce tableau, incomplet, vous permet de situer les cellules étudiées en TP, il n'est bien évidemment pas à mémoriser)

(RNC = rapport nucléocytoplasmique, qui est un indice de différentiation: une cellule a un RNC d'autant plus élevé qu'elle est peu différenciée)

Si certaines cellules comme des cellules épithéliales ou folliculaires des organes lymphoïdes périphériques (comme les ganglions lymphatiques) participent aux réactions immunitaires, on peut tout de même affirmer que toutes les cellules immunitaires se forment dans la moelle rouge des os longs (on dit qu'elles ont une origine hématopoïétique, l'hématopoïèse étant le processus de formation des cellules sanguines dans la moelle) à partir d'une seule lignée de cellules dites cellules souches. L'hématopoïèse est estimée à environ 100 milliards de globules rouges par jour par exemple.

cellules souches

5 µm de Ø, RNC élevé, localisées dans le foie pendant la vie fœtale, elles colonisent ensuite la moelle osseuse où elles se divisent activement, ce sont des cellules peu différenciées (pluripotentes : elles ont plusieurs destinées possibles mais toutes inscrites dans la lignée hématopoïétique)

quelques étapes de maturation
cellule différenciée
ultra structure très simplifiée et caractéristiques cytologiques
lignée myéloïde
érythroblaste
érythrocyte (globule rouge = hématie)

7 µm de Ø, pas de noyau (chez les oiseaux et les mammifères), biconcave, durée de vie environ 120 jours (phagocyté)

mégacaryoblaste
plaquettes
(thrombocyte)

fragment cytoplasmiques anucléés

monoblaste

Monocyte (circulant)

(fait partie des globules blancs: leucocytes)

10 à 14 µm de Ø, RNC moyen, doué de diapédèse, circule dans le sang

Macrophage (tissulaire)

Ø >> 20 µm, RNC très faible, très spécialisé (phagocytose) avec de nombreuses vacuoles de phagocytose (phagosomes) des lysosomes, des pseudopodes et un Golgi développé

cellule souche myéloïde

Remarque:
les multiples formes tissulaires des cellules de la lignée monocyte/macrophage forment le
système réticulo-histiocytaire (anciennement réticulo-endothélial) comprenant : les cellules dendritiques (du thymus par exemple), les cellules de Langerhans (de l'épiderme), les cellules interdigitées du cortex des ganglions lymphatiques)...

myéloblaste
granulocyte (=polynucléaire) neutrophile

(fait partie des globules blancs: leucocytes)

10 à 12 µm de Ø, 45 à 70% des leucocytes (3 à 6000 cellules/µL), doués de diapédèse et de pouvoir de phagocytose (lysosomes), très mobiles ce sont les principaux phagocytes intervenant dans la réponse immunitaire non spécifique, leur demi-vie est de l'ordre de 4 à 10 heures une fois qu'ils ont quitté la moelle osseuse, sous l'action de substances chimiotactiques, ils quittent le sang et se rendent sur les lieux de l'inflammation, RNC assez élevé

cellule souche myéloïde
granulocyte (=polynucléaire) éosinophile

(fait partie des globules blancs: leucocytes mais peut aussi être tissulaire)

10 à 12 µm de Ø, 1 à 3% des leucocytes, doués de diapédèse, contiennent de nombreux lysosomes, interviennent essentiellement dans la réponse contre les parasites par leurs propriétés cytotoxiques

granulocyte (=polynucléaire) basophile

(fait partie des globules blancs: leucocytes)

8 à 10 µm de Ø, moins de 0,5% des leucocytes, noyau rond, doués de diapédèse, possèdent de grosses granulations pouvant libérer de l'histamine (voir inflammation), jouent un rôle dans l'allergie

mastocyte

8 à 10 µm de Ø, localisés dans les tissus (tissu conjonctif et muqueuses)

lignée lymphoïde

lymphocyte T ou cellule T ou thymocyte

(fait partie des globules blancs: leucocytes au sens large)

7 à 8 µm de Ø, 15 à 35% des leucocytes, doués de diapédèse, RNC élevé (peut se diviser activement), responsables de l'immunité à médiation cellulaire

Remarque:
Au repos (phase Go du cycle cellulaire) le noyau présente une chromatine dense et le cytoplasme réduit à une mince couche péri nucléaire ne contient que très peu de lysosomes et de mitochondries
Lorsqu'ils sont activés les lymphocytes ( stade
lymphoblastes) entrent en phase G1 du cycle cellulaire, la chromatine se décondense et la réplication de l'ADN a lieu (phase S), le volume du cytoplasme augmente. Ces lymphoblastes peuvent se diviser ou retourner à l'état de repos des petits lymphocytes.

pro lymphocyte B
lymphocyte B ou cellule B

(fait partie des globules blancs: leucocytes)

7 à 8 µm de Ø, 5 à 15% des leucocytes, doués de diapédèse, RNC élevé (peut se diviser activement)

Plasmocyte

issu de la différenciation des lymphocytes B, Ø > 20µm, RNC faible (cellule différenciée, spécialisée : REG et Golgi hyperdéveloppés), cellule sécrétrice d'Ig (immunoglobulines) ou Ac (anticorps), responsables de l'immunité à médiation humorale

cellule souche

cellules nulles (sans les marqueurs des cellules B ou T)

cellule tueuse K (killer) ou NK (natural killer)...

organes immunitaires

Le système lymphoïde
(ensemble des organes et des tissus produisant, stockant ou intervenant dans la maturation ou les fonctions des cellules immunitaires)
organes lymphoïdes centraux
(primaires)
thymus

Le thymus est un organe qui semble être avant tout chez l'homme le lieu de maturation des lymphocytes T. Sans détailler la structure du thymus, qui sort du cadre de ce cours, il me semble important de comprendre que le thymus est un organe de jeunesse : il est colonisé par les cellules hématopoïétiques à la 9ème semaine de gestation et les premiers lymphocytes T matures sont produits dès la 16ème semaine de vie foetale. Après la naissance, il ne cesse de régresser et est remplacé petit à petit par de la graisse chez l'adulte. C'est ce qui explique que les lymphocytes T forment une population âgée chez l'adulte qui, si elle vient à être détruite (comme dans le cas d'un SIDA), ne peut être remplacée.
On manque clairement de données sur la durée de vie des lymphocytes T. D'une part il est certain que même les personnes âgées de 80 ans ont encore des LT, d'autre part, on considère que plus de 10 ans est une durée de vie extrêmement longue pour un lymphocyte T. Étant donné la régression du thymus fonctionnel avec l'âge, il y a là un problème important non résolu. Enfin cette observation pose le problème du vieillissement des populations des pays industrialisés, le système immunitaire des personnes âgées devient progressivement déficient, même si les variations individuelles sont très importantes.

foie fœtal
et
moelle osseuse

Chez le fœtus, c'est à partir de la 9ème semaine de vie que l'on observe des cellules hématopoïétiques dans le foie. Progressivement, le site de l'hématopoïèse se déplace vers la moelle osseuse des os longs. A la naissance, elle n'est plus localisée que dans la moelle osseuse. C'est le lieu de formation de presque toutes les cellules sanguines (hématopoïèse) à partir de cellules souches. C'est aussi le lieu de différenciation des lymphocytes B, phénomène qui dure toute la vie sans qu'il semble y avoir de régression.

organes lymphoïdes périphériques
(secondaires)
ganglions lymphatiques

Les ganglions lymphatiques sont composés de 3 zones principales :
* un cortex superficiel qui contient de macrophages, des cellules dendritiques folliculaires, quelques LT mais surtout des LB ; il semble être le siège de la multiplication clonale des LB activés qui se différencient soit en petits LB mémoire (et restent dans le cortex superficiel), soit en plasmocytes et migrent vers la médulla et la moelle osseuse.
* un cortex profond contenant essentiellement des LT et des cellules interdigitées ; il semble être le siège de la réponse primaire T-dépendante des LB (c'est-à-dire de l'activation des LB par les LT4 activés).
* une médulla contenant surtout des macrophages et des plasmocytes

Question : Pourquoi les ganglions lymphatiques gonflent-ils lors d'une infection ?

Réponse : le flux de lymphocytes traversant un ganglion est très élevé : il est estimé entre 2 et 5.1010 cellules par 24h (le nombre total de lymphocytes estimé étant de 1010, chaque lymphocyte passe donc plusieurs fois par jour dans chaque ganglion). Sur 10 lymphocytes entrant dans le ganglion par voie sanguine, 9 en ressortent par voie veineuse sanguine et un seul par le capillaire lymphatique efférent. Lorsque le ganglion est activé, le flux de lymphe sortant diminue et le ganglion gonfle. On pense que cette hypertrophie joue un rôle important en favorisant les contacts membranaires entre les cellules interdigitées du ganglion gonflé et les lymphocytes.

Remarque : il est important de comprendre qu'un ganglion lymphatique est un organe richement irrigué et est un des points essentiel de passage des lymphocytes de la lymphe vers le sang ou des monocytes ou macrophages du sang vers la lymphe (en fait les lymphocytes passent très peu du sang vers la lymphe au niveau de l'appareil circulatoire dans d'autres zones que les ganglions). Voici un schéma simplifié de la structure d'un ganglion lymphatique pour vous aider à comprendre cette idée.


Schéma simplifié de la structure d'un ganglion lymphatique
suggérant son rôle dans le passage des cellules immunitaires entre le sang et la lymphe (la vascularisation d'un seul lobe a été représentée)
rate

La rate est un organe situé en dérivation de la circulation sanguine. Elle comprend deux zones : la pulpe rouge, qui est le site de destruction des vieilles hématies et de réserve de nouvelles hématies ; et la pulpe blanche, qui a une structure assez semblable au cortex des ganglions lymphatiques, et qui contient des LB, des LT et des macrophages.

tissus lymphoïdes associés aux muqueuses

On les trouve au niveau de l'intestin grêle (plaques de Peyer) mais aussi au niveau des muqueuses aéro-digestives (amygdales et végétations par exemple...). On pense que ce sont les sites d'induction de la réponse immunitaire spécifique aux Ag pénétrant dans le milieu intérieur. Il est logique que les tissus immunitaires soient situés le plus près possible des points de pénétration des antigènes, c'est-à-dire des muqueuses, comme nous venons de la voir dans la partie précédente. Ils comprennent essentiellement des cellules interdigitées (présentatrices d'Ag) , des lymphocytes et des macrophages.


En résumé:

le système immunitaire comprend:

  • des cellules spécifiques ayant une origine embryonnaire unique (foie, moelle rouge des os...) mésoblastique (feuillet embryonnaire intermédiaire) et
  • regroupées dans des organes à fonction spécifique (ganglions lymphatiques, rate, thymus...) ou
  • dispersées (tissus lymphoïdes associés aux muqueuses) aux lieux des points d'entrée des antigènes, et
  • dont le caractère dynamique est assuré par l'appareil circulatoire (lymphatique et veineux) qui est ainsi inséparable du système immunitaire.


1.2 la réponse immunitaire

Un schéma de la réponse immunitaire à une blessure superficielle dont la principale qualité n'est certes pas la précision.... l'objectif est de "montrer" la profonde unité et la coordination de la réponse immunitaire au niveau local et général ainsi que le rôle prépondérant des appareils circulatoires lymphatiques et sanguins. La réponse est locale, puis générale, puis de nouveau locale. Les principales phases sont citées ci-dessous.
1 . la blessure atteint le derme, vascularisé, car elle saigne. Sur la coupe très schématique on distingue un poil (constitué par des filaments organisés d'une protéine : la kératine, celle que l'on retrouve au niveau de la couche cornée de l'épiderme, mais aussi des ongles...) et son follicule pileux qui lui donne naissance.
2 . La réaction immunitaire se déroule d'abord localement (
1) par une inflammation. Des phagocytes (voir ci-dessous) accourus sur les lieux de la lésion capturent les bactéries et les débris des cellules lésées. On voit ici que les cellules arrivant sur les lieux de la lésion viennent des appareils circulatoires tant lymphatique que sanguin. Les phagocytes migrent ensuite (2) vers les ganglions lymphatiques ou les tissus lymphoïdes les plus proches (ici ce sont les ganglions de l'aisselle car le point de pénétration n'est pas une muqueuse). C'est au sein des ganglions que va avoir lieu la réponse immunitaire spécifique et généralisée à de nombreux autres types immunitaires que les phagocytes (voir ci-dessous). De là, les cellules immunitaires migrent (3) dans tout l'organisme grâce encore aux appareils circulatoires lymphatique et sanguin.
3 . La phase locale de cicatrisation est contrôlée (
4) par des mécanismes encore mal connus (5).


Quelques précisions sur les principales étapes des réponses immunitaires suite à une blessure superficielle :

1 - inflammation : ensemble de réactions complexes de défenses non spécifiques de l'agent qui les a causées. Trois signes cliniques principaux : rougeur (dilatation des vaisseaux sanguins et donc augmentation du flux sanguin au niveau de la zone lésée), gonflement (souvent se forme un œdème, c'est-à-dire une poche de lymphe interstitielle formée à partir du plasma qui sourd entre les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins distendus), chaleur (essentiellement due à l'afflux sanguin mais aussi à la libération de substances pyrogènes : capables de provoquer la fièvre), douleur (c'est l'œdème qui souvent comprime les terminaisons nerveuses du derme, mais il peut y avoir des toxines libérées par les bactéries infectieuses ou des substances libérées par les cellules lésées qui ont le même rôle..),. L'inflammation conduit à une altération de la fonction de l'organe ou du tissu lésé. Les mécanismes de l'inflammation reposent sur la libération de nombreuses substances chimiques qui causent tous ces événements.

2 - on observe l'arrivée massive de globules blancs dont le rôle est de "capturer" les éventuelles bactéries ayant pénétré lors de la blessure et de nettoyer les tissus lésés en absorbant les cadavres des cellules mortes. Cette intense activité est appelée phagocytose (du grec phagein = manger) et les cellules des phagocytes. Cette phase est le point de départ de la réponse immunitaire spécifique qui va dépendre de l'antigène c'est-à-dire de la substance ou de l'organisme qui a été phagocyté. Un antigène est un élément susceptible de déclencher une réponse immunitaire spécifique.

3 - les phagocytes qui ont "capturé" l'antigène vont migrer vers les ganglions lymphatiques ou les tissus lymphoïdes les plus proches (ici les ganglions de l'aisselle) et entrer en communication avec de nombreuses autres cellules immunitaires du groupe des lymphocytes. La communication est établie par voie chimique (médiateurs endocrines, paracrines ou autocrines: voir cours de physiologie pour ces termes). mais aussi par des contacts membranaires facilités par le gonflement du ganglion au niveau duquel le flux de lymphe augmente (lors d'une infection les ganglions lymphatiques deviennent sensibles à la palpation, parfois douloureuse). C'est ainsi que l'information immunitaire (nature de l'antigène essentiellement) va être transmise à tout l'organisme par l'intermédiaire des cellules qui vont être entrées en contact les unes avec les autres au niveau des ganglions ou des tissus lymphoïdes. On assiste alors à une généralisation de la réponse immunitaire et à ce que l'on qualifie de mise en mémoire de l'antigène. Cette mise en mémoire de la nature antigènique sert d'explication pour justifier qu'une réponse immunitaire est souvent plus rapide lors de la seconde exposition à un antigène, ce qui fonde l'utilisation de vaccins qui sont des préparations contenant des antigènes sans pouvoir pathogène (du grec pathos = souffrir). La réponse immunitaire elle-même dépend de l'antigène est peut aller de la sécrétion de substances neutralisant ou lysant l'antigène (les anticorps par exemple qui sont des glycoprotéines sécrétées par certains lymphocytes) à une action de phagocytose ou de lyse dirigée et stimulée par d'autres cellules (la lyse d'une cellule est son éclatement).
La réponse locale qui avait commencé par l'inflammation se termine aussi par des contrôles locaux : vasoconstriction, stimulation de la division des fibroblastes (cellules conjonctives) qui vont colmater la plaie (cicatrisation)... Le pus d'une plaie correspond à la lymphe interstitielle avec des gouttelettes de lipides, des cadavres de bactéries et des débris de cellules mortes venant de l'organisme. On est loin de connaître tous les éléments qui contrôlent les étapes de la restauration de la fonction du tissu lésé.

Schéma de synthèse simplifié mémorisable

Le système immunitaire est le système de relation tourné vers l'intérieur ; il est assez lent (utilise le déplacement des cellules par les liquides internes), dynamique, en perpétuel remaniement
(il intervient dans l'adaptation
(ou l'autonomie si l'on utilise le vocabulaire de Nissim Amzallag) de l'organisme aux variations des conditions internes).


Lors d'une blessure accidentelle certains organismes étrangers pénètrent dans l'organisme. La plupart du temps ils sont déjà présents à la surface ou dans l'organisme mais ils changent de milieu et passent d'un milieu surveillé, confiné, à un nouvel espace, où ils ne sont pas les bienvenus. Les mécanismes non spécifiques de défense de l'homme mis en jeu à la suite d'une blessure, ou d'une lésion produite par un agent pathogène, sont regroupés sous le terme de réaction inflammatoire ou plus précisément d'inflammation. Cette réaction de type inflammatoire conduit à l'élimination des éléments étrangers essentiellement par phagocytose.

L'inflammation est donc une réaction défensive de l'organisme. L'inflammation est non spécifique d'une cause particulière (par exemple un type de microbe), localisée (à une blessure ou à un tissu), et présente 5 caractéristiques : douleur, chaleur (élévation de température), gonflement (œdème) et rougeur, de la région atteinte et altération de la fonction du tissu lésé. Ces signes cliniques sont dus à des événements physiologiques et cellulaires qui sont extrêmement complexes et dont voici juste un aperçu :

  1. libération du contenu cytoplasmique des cellules lésées provoquant une diminution du pH qui active à son tour des systèmes enzymatiques produisant des substances variées, mais essentiellement une enzyme (bradykinine) qui provoque l'ouverture des espaces entre les cellules de l'endothélium vasculaire des capillaires sanguins et leur gonflement (vasodilatation) et donc la fuite du plasma (œdème, rougeur et chaleur par augmentation du flux sanguin) et l'afflux de globules blancs (essentiellement des polynucléaires neutrophiles). D'autres substances (prostaglandines par exemple) se fixent sur les terminaisons nerveuses et provoquent la douleur, d'autres encore sont des anticoagulants (héparine).
  2. activation de globules blancs particuliers (mastocytes, polynucléaires basophiles) libérant des substances attractives (histamine) pour les autres globules blancs. Les globules blancs (notamment les phagocytes - voir plus bas) se dirigeant activement vers les tissus lésés, on parle de chimiotactisme (qui est un déplacement orienté par une substance chimique).
  3. libération de substances chimiques antimicrobiennes par les tissus blessés, par exemple certains facteurs plasmatiques appartenant au complément (voir plus bas).
  4. destruction des organismes étrangers (bactéries, mycétes ou petits parasites) et des cellules infectées ou mortes par phagocytose. La phagocytose est un mécanisme d'ingestion cellulaire (capture, internalisation) de particules d'assez grande taille et de lyse (dégradation, rejet) réalisée par les phagocytes, c'est-à-dire toute cellule douée de pouvoir de phagocytose. Les phagocytes sont les leucocytes de type granulocytes (ou polynucléaires) neutrophiles et les cellules de la lignée monocytes/macrophages : les monocytes, circulants, donnant les macrophages, tissulaires.

La phagocytose


Principales étapes de la phagocytose d'une bactérie:

1-chimiotactisme, déplacement du phagocyte attiré par la bactérie
2-capture de la bactérie par émission de pseudopodes par le phagocyte, capture souvent facilitée par des molécules d'adhésion se fixant sur la bactérie : les opsonines
3-formation d'un phagosome ou vacuole de phagocytose (endocytose ou internalisation)
4-5-6-7- lyse de la bactérie (bactéricidie) par des mécanismes variés, certains mettant en jeu l'oxygène, à partir des éléments contenus dans des lysosomes (enzymes lytiques par exemple)
8-9-rejet par exocytose des débris bactériens

(Remarque: dans certains cas la bactérie peut résister à la lyse et persister dans le cytoplasme du phagocyte et même s'y diviser et provoquer la mort de celui-ci, c'est alors le point de départ d'une infection)


Conclusion

Le système immunitaire est de plus en plus considéré comme l'élément essentiel interne, tourné vers l'intérieur, c'est-à-dire vers la défense interne mais aussi le contrôle de toutes les fonctions internes. A chaque fois que l'on s'intéresse aux médiateurs au niveau d'une fonction (le programme nous demande par exemple de traiter la fonction reproductrice), on retrouve les médiateurs immunitaires.

Le système immunitaire, au sens le plus large, comprenant des organes, des cellules et surtout le MILIEU INTÉRIEUR, semble être un bon candidat pour remplacer la notion de système endocrine.Il y a encore certainement beaucoup de travail à faire mais on peut déjà comprendre comment les relations entre populations cellulaires, au cours de l'embryogenèse, comme plus tard chez l'organisme adulte, passent par des mécanismes que l'on a souvent considéré comme faisant partie d'un système de défense mais que l'on pourrait voir comme un système de contrôle, d'intégration, réalisé par des médiateurs mais aussi par des contacts cellulaires. La fonction endocrine ne serait plus qu'un des aspects de la communication entre cellules réalisée notamment à l'aide des médiateurs.

De la même façon que pour le système nerveux (voir cours de 1èreS), on peut donc dire que :
le système immunitaire c'est le système de contrôle et d'intégration des populations cellulaires de l'organisme


1.3 Le système immunitaire moléculaire

Sans avoir la prétention de faire un quelconque tour des aspects moléculaires du système immunitaires, tout à fait hors de portée de l'enseignant de SVT - surtout du fait de l'hégémonie de la biologie moléculaire dans la recherche - on peut essayer de faire un petit effort de synthèse pour présenter les éléments nécessaires à la compréhension des mécanismes immunitaires au niveau moléculaire, tout en insistant sur le fait que cette approche n'est probablement pas la plus pertinente à ce niveau d'enseignement.

 Les molécules du système immunitaire sont:

  • soit portées par les membranes des cellules immunitaires: ce sont des récepteurs (rT...) ou des marqueurs reconnus par d'autres cellules ou d'autres substances circulantes (Ac membranaires...) ou, plus exactement des complexes d'accrochage de cellules immunitaires entre elles (complexe rT +CD3 s'accrochant avec les molécules du CMH par exemple...), ou encore des complexes de lyse qui, sous leur forme activée, constituent un canal osmotique qui provoque la lyse de la cellule qui les porte;
  • soit sécrétées par des cellules immunitaires (anticorps circulants, complexe lytique, cytokines...), soit par d'autres cellules (complément, interférons...)...


Les éléments ci-dessous sont empruntés à l'ancien cours de Terminale S

Les molécules membranaires de quelques cellules immunitaires

+ monocyte / macrophage

molécules du système HLA de classe I et II

certaines lignées expriment aussi (avec une faible densité) les molécules CD4

schéma d'une molécule du système HLA
ci-dessous


CD = classe de différenciation = cluster of différenciation

Ce nom à tout d'abord désigné des types d'Ac (1, 2, 3...) qui reconnaissent spécifiquement des marqueurs membranaires des leucocytes : les CD4 étaient donc des Ac qui reconnaissaient un même type (n°4) de molécules membranaires. Maintenant on donne le nom CD à la molécule membranaire reconnue et l'Ac est désigné par antiCD.
Progressivement on à donné un nom à toutes les molécules membranaires des leucocytes dans la nomenclature CD.

voir par exemple un site (en anglais) répertoriant les différentes molécules en fonction de leur CD: http://www.sciencegateway.org/ resources/ prow/index.html

Nous n'utiliserons les molécules CD que si c'est absolument nécessaire à la compréhension des spécificité d'une lignée cellulaire. Nous ne donnerons pas de schéma de la structure de ces diverses molécules.


+ lymphocyte / plasmocyte

Très complexe. Dans le secondaire (et jusque dans le programme) on a pris plusieurs mauvaises habitudes:

1 - celle de les scinder uniquement en deux catégories:
- ceux qui possèdent les marqueurs CD4+
- et ceux qui possèdent les marqueurs CD8+ ;

2 - celle de considérer, abusivement, que les lymphocytes porteurs de marqueurs CD4+ sont LES lymphocytes auxiliaires (helpers), ce qui n'est pas du tout absolu;

3 - celle de considérer en conséquence que les lymphocytes T possédant les marqueurs CD8+ sont des lymphocytes cytotoxiques; ce qui et faux, d'autant plus qu'ils ne sont pas les seuls à les posséder...

DONC : certains lymphocytes cytotoxiques portent les marqueurs CD4+ et les lymphocytes sécréteurs de cytokines qualifiés d'auxiliaires peuvent aussi posséder les marqueurs CD8+...(voir par exemple Immunologie de Revillard p 102 et ch 6-2 et 6-3 p 65 et s)

Dans l'état actuel de nos connaissances (et surtout des miennes, c'est-à-dire de ce que j'ai pu comprendre sur ces marqueurs), il est peu prudent de qualifier une population cellulaire uniquement par ses marqueurs membranaires. Ce qui est justifiable en recherche, ne l'est pas quand on veut faire une synthèse à destination des élèves du secondaire.

Actuellement les seuls marqueurs spécifiques de la lignée T sont les récepteurs des lymphocytes T (TCR = T cell receptor) et les complexes moléculaires CD3 (voir ci-dessus)

schéma d'un récepteur T
ci-dessous


Pour la lignée B les récepteurs (BCR = B cell receptors) sont des immunoglobulines (Ig) de même nature que les anticorps solubles (Ac), avec en plus, cependant, une chaîne lourde traversant la membrane et constituée d'une vingtaine d'aa hydrophobes et une très courte région cytoplasmique. Les chaînes de ces Ig pouvant provenir de différents groupes (M, D, G....), on leur adjoint le préfixe "m" on a ainsi des mIgM, mIgD, mIgG...

schéma de la structure d'un Ac
ci-dessous


+ non spécifiques

presque toute cellule de l'organisme infectée par un virus ou par un parasite intracellulaire (bactérie ou protiste) mais surtout les cellules épithéliales et endothéliales

molécules du système HLA de classe I

schéma d'une molécule du système HLA
ci-dessous


Le CMH (complexe majeur* d'histocompatibilité)


* majeur s'oppose à mineur. En effet ils existe d'autres systèmes d'histocompatibilité, qualifiés de mineurs.

Remarque importante : Une difficulté de vocabulaire bien lourde à traîner : le terme de CMH désigne un groupe de gènes. Les antigènes (molécules marqueurs de surface des cellules) sont donc des produits du CMH. MAIS CE NE SONT PAS LES SEULS. Il devrait donc être interdit de parler des molécules du CMH pour désigner les seuls produits antigéniques de surface; par contre il est très fréquent de parler des molécules HLA, ce qui est pourtant tout autant un abus de langage.


Découverte :


C'est Jean Dausset qui, en 1958, fait la première description de ces antigènes à la surface des globules blancs sanguins (leucocytes) à partir de l'analyse de réactions d'agglutination obtenues avec des sérums de sujets immunisés à l'occasion de transfusions sanguines.Le système de gènes codant pour ces antigènes a été depuis lors étudié en détail et nommé HLA (Human Leucocyte Antigens). Découvert aussi chez d'autres espèces de Mammifères, notamment chez la souris où il est appelé H2, on le qualifie de façon générale de CMH ou complexe majeur d'histocompatibilité

Gènes et produits :


Les gènes du CMH chez l'homme (système HLA) forment un groupe multigénique, multiallélique et d'expression codominante. Ils sont localisés sur le bras court du chromosome 6.
Ils codent pour
- des marqueurs de surface de nombreuses cellules
- mais aussi pour des enzymes,
- pour certains éléments du complément (ensemble de protéines du sérum intervenant dans la réaction immunitaire comme nous le verrons plus loin),
- pour des molécules intervenant dans la communication entre cellules immunitaires
- ou encore pour des enzymes intervenant dans le métabolisme de la cellule.

Leurs produits ne sont donc pas tous des molécules intervenant dans la seule immunité...Le nombre de gènes connus est voisin de 30 (d'où le terme de multigènique). Pour chaque gène connu la liste des allèles détectés par des méthodes utilisant les sérums ne cesse de croître. Elle peut aller d'une dizaine à plusieurs dizaines d'allèles (famille multiallélique). Cette variabilité est qualifiée de polymorphisme : on recense plus de 1010 combinaisons allélique possibles chez un individu. Il existe d'autre part des mécanismes originaux de conversion génique par échange de séquence d'ADN entre gènes qui ont été mises en évidence lors de la maturation de certaines cellules...Bref tout cela est fort complexe.

Déterminer les différents allèles pour les systèmes d'histocompatibilté s'appelle faire un groupage ou typage ABO ou HLA par exemple.

Les molécules HLA, antigènes membranaires


Antigènes :


Ce sont des glycoprotéines formées de deux chaînes . Leur structure quaternaire (disposition dans l'espace) est connue pour la plupart d'entre elles.Les molécules HLA que l'on trouve à la surface de la majorité des cellules comportent une chaîne invariable (ß2 microglobuline) insérée dans la membrane et liée de façon non covalente à une chaîne lourde (a) polymorphique située à l'extérieur de la cellule et qui présente une cavité dans laquelle peuvent venir s'insérer de petits peptides d'environ 9 acides aminés. Les molécules HLA sont formées de deux chaînes polymorphiques (a, b) comportant chacune deux domaines extra-membranaires présentant aussi une cavité extérieure à la cellule et pouvant contenir de petits peptides. Une chaîne légère invariable (li) est associée aux deux chaînes précédentes sur la face interne de la membrane.

Cellules :


Un premier groupe de molécules HLA (classe I) est présent à la surface de la plupart des cellules nucléées de l'organisme (104 à 5x105 molécules par cellules mais pratiquement absentes des hématies et des cellules nerveuses, des cellules des glandes salivaires ou encore des cellules embryonnaires au début du développement...).

Un autre groupe (classe II) est formé de molécules HLA dont la présence est strictement limitée à certaines cellules de l'organisme intervenant dans l'immunité (105 molécules par cellule par exemple pour les lymphocytes , les phagocytes, les cellules de l'épithélium (tissu de revêtement) intestinal ou encore de l'épithélium respiratoire. Cette répartition prouve clairement que les molécules HLA ne peuvent pas être considérées comme des déterminants exclusifs du soi, compris comme identité biologique (ni de l'identité moléculaire d'ailleurs).

Gènes :


La chaîne invariante légère (ß2 microglobuline) des molécules HLA du premier groupe est codée par un gène, qui ne fait pas partie du CMH, et présent sur le chromosome 15. La chaîne lourde (a) est codée habituellement par 3 gènes du CMH et donc situés sur le chromosome 6. Les chaînes polymorphes des molécules HLA du second groupe sont codées par des gènes du CMH, entre 23 et 25, regroupés en trois régions (DR, DP et DQ). La chaîne invariable li est codée par un gène localisé sur le chromosome 5.

Il existe un déséquilibre de liaison spécifique à certaines populations. En effet, on observe des différences entre groupes ethniques, certains allèles se retrouvent plus fortement associés dans certaines populations que ne le voudrait une distribution aléatoire.... C'est encore une preuve de la manipulation des gènes par la cellule et du fait que l'on travaille toujours sur une interprétation chromosomique de la liaison de tel ou tel caractère...


Rôles :
Les molécules HLA du premier groupe (classe I) sont supposées être responsables de la présentation des peptides (9 aa) issus de la dégradation permanente par chaque cellule de ses propres protéines (protéines endogènes). La cellule présenterait ainsi en surface en permanence des fragments des protéines qu'elle synthétise. Ces protéines seraient bien sûr modifiées dans le cas d'une infection virale, la cellule synthétisant alors les protéines virales.
Les molécules HLA du second groupe (classe II) sont supposées présenter des peptides (9 aa) qui sont issus du milieu extérieur, ont été absorbés par la cellule (endocytose) puis dégradés.

Il semblerait qu'il existe un seuil à partir duquel la présentation des peptides provoque une réaction immunitaire. Il serait d'environ de 200 molécules HLA associées au même peptide. La plupart des peptides présentés par les molécules HLA sont des fragments de ces mêmes molécules HLA. De nombreuses séquences de peptides sont identiques (homologues) à celles de peptides de micro-organismes. Enfin, si le nombre théorique de peptides possible est de 5.1011 (9 aa parmi 20 aa) , il semble que le nombre réel est beaucoup plus restreint du fait de leur aptitude ou non à établir des liaisons avec les molécules HLA (essentiellement par 2 aa de la cavité des molécules HLA).


En conclusion: Les produits du CMH se sont avérés être très complexes et si leur rôle dans le déclenchement de la réponse immunitaire spécifique devient de plus en plus clair (voir plus loin), leur rôle comme marqueur du soi moléculaire devient par contre de plus en plus flou.


Une représentation TOTALEMENT THÉORIQUE des "molécules du CMH"
(ces molécules ne sont pas codées que par les gènes du CMH qui codent par ailleurs pour de très nombreux autres produits; de plus ces molécules sont des glycoprotéines et pourtant les gènes qui codent pour l'ajout des chaînes polysaccharidiques (enzymes) ne sont pas évoqués; enfin il est clair que s'il est indispensable de séparer les deux classes de molécules)
Pour les élèves de terminale: une représentation uniformisée de "molécule HLA", que j'emploierais désormais.

Remarque : les modèles présentés ne sont pas très approximatifs... en effet, certaines chaînes glycoprotéiques, fortement globulaires, semblent avoir plusieurs domaines possédant chacun une partie intramembranaire et une partie cytoplasmique, ce qui rend la représentation dans l'espace très difficile...


* les glycoprotéines membranaires dites "molécules du CMHI" (car associées pour une partie de leurs chaînes protéiques aux gènes du CMH de classe I portés par le chromosome 6) présentent en permanence à la surface des membranes de presque toutes les cellules de l'organisme des fragments (9 aa) des peptides que la cellule fabrique (peptides endogènes). (Les cellules qui ne portent presque pas de ces molécules sont les hématies, les cellules nerveuses, les cellules embryonnaires...). On parle abusivement dans les manuels scolaires de "présentation du soi ou du soi modifié" (si l'on pense aux molécules du CMH modifiés par les peptides) pour les cellules synthétisant des protéines habituelles et de "présentation du non-soi" pour des cellules synthétisant des protéines anormales. Il serait plus juste de parler de présentation de l'activité de synthèse des protéines de la cellule. On le comprend comme un moyen d'exposer pour chaque cellule un reflet de son activité de synthèse protéique, afin que d'autres cellules, les cellules immunitaires, puissent détecter la présence de peptides anormaux. La surveillance immunitaire étant dirigée vers presque toutes les cellules nucléées.
* les glycoprotéines membranaires dites "molécules du CMHII" (car associées pour une partie de leurs chaînes protéiques aux gènes du CMH de classe II portés par le chromosome 6) présentent en permanence à la surface des membranes de presque toutes les cellules immunitaires (lymphocytes, phagocytes, cellules du système lymphoïde associé aux muqueuses) des fragments (9 aa) des peptides captés dans le milieu intérieur de l'organisme (peptides exogènes), la cellule les internalisant (endocytose) et les fragmentant. On ne dissocie pas ce rôle dans les manuels scolaires de la "présentation du non-soi", ce qui est dommage. Ceci est une véritable activité de surveillance ou de veille des cellules immunitaires dirigée vers les protéines circulant dans le milieu intérieur.

Remarque: les molécules du CMH (sans faire de distinction de classe) ou molécules HLA sont donc présentées en terminale comme des marqueurs du soi qui sont modifiés (soi modifié) par la présentation de déterminants antigéniques. A un sujet du type: "vous présenterez la notion de soi biologique et le rôle de ses marqueurs dans la réponse immunitaire" il faudrait traiter, sans hésitation, les "molécules du CMH" (différenciées ou non) et leur rôle dans la réponse immunitaire.

Un antigène (Ag) est une molécule déclenchant pas sa structure une réaction immunitaire (reconnaissance par les cellules immunitaires et réponse immunitaire spécifique - voir plus loin). Un déterminant antigénique désigne plus précisément le fragment de l'antigène qui a le rôle antigénique.

Remarque: Lorsque l'on parle de "présentation des déterminants antigéniques en association avec le soi (les molécules du CMH)" on fait ce me semble deux erreurs: les petits peptides présentés avec les "molécules du CMH" ne sont pas des antigènes s'ils ne déclenchent pas de réaction immunitaire. Et ensuite les "molécules du CMH" ne sont pas des marqueurs du soi (ni même du soi génétique), mais par contre les petits peptides le sont en quelque sorte.


Quelques marqueurs membranaires des cellules immunitaires...

Un schéma d'une immunoglobuline (Ig) ou anticorps (Ac)


Molécules formées de quatre chaînes de glycoprotéines identiques deux à deux et de taille et séquence variable selon le type d'Ig ; elles sont soit synthétisées puis exposés à leur surface par les lymphocytes B en cours de maturation (mIgM puis mIgM et mIgD) soit sécrétées par les plasmocytes (IgM sécrétées par les plasmocytes à très courte durée de vie : qui meurent en quelques jours ; IgG et IgA sécrétées par les plasmocytes à plus longue durée de vie : meurent en 2 à 3 semaines).
Remarque 1: étant donné que les différentes classes d'Ig ne sont pas au programme de TS, ni l'origine génétique de leur diversité, il est évident que les mécanismes du cours sont très approximativement décrits et ne rendent malheureusement pas du tout compte des concepts qui recouvrent la notion actuelle d'Ac et ses rôles dans la réponse immunitaire.


Un exemple de récepteurs membranaires des lymphocytes T (rT)


ils forment, avec les molécules CD3, des complexes dépassant de la membrane plasmique et pointant vers le milieu extracellulaire ; les chaînes présentées (a et b) ne sont que des exemples (portées par près de 95% de lymphocytes T) et qui sont susceptibles de se lier aux molécules HLA des deux classes présentées plus haut (classe I et II) mais il existe d'autres chaînes... C'est le complexe moléculaire CD3 qui assure la transmission du signal (transduction) lors de la liaison d'un récepteur avec un Ag associé aux molécules HLA.


Les cytokines

Ce sont des protéines, le plus souvent glycolsylées ou glycoprotéines (possédant des glucides), sécrétées sous l'action d'un signal activateur (et non à un certain taux par des cellules toujours actives, même si leur activité est modulée par des paramètres physiologiques, comme le sont les hormones) par de nombreux types cellulaires (et non un seul type de cellule endocrine comme pour les hormones) et qui agissent sur des cellules-cibles pourvues de récepteurs spécifiques (comme pour les hormones).

Cet ensemble de molécules est très hétérogène et regroupe :

  • des interleukines (IL2 par exemple), qui sont des médiateurs entre les leucocytes
  • des lymphokines, médiateurs produits par les lymphocytes
  • des interférons, substances sécrétées en réponse à une infection virale...
  • des facteurs stimulant les colonies (croissance de clones cellulaires)
  • des facteurs de nécrose des tumeurs
  • des facteurs transformants de croissance
  • des facteurs de croissance dérivés des plaquettes
  • des facteurs de croissance des fibroblastes (cellules conjonctives) ou des cellules épidermiques....


Le complément

Le complément est un ensemble de plus d'une trentaine de protéines sériques (5% de l'ensemble des protéines sériques) et membranaires (récepteurs et protéines régulatrices) qui jouent des rôles variés dans la réponse immunitaire non spécifique et spécifique à médiation humorale.

Les protéines du complément sont essentiellement sécrétées par les cellules du foie, les cellules épithéliales intestinales et dans les monocytes et les macrophages. La demi-vie (temps nécessaire pour renouveler la moitié d'une quantité de protéine donnée) de certains éléments a été estimée à environ 24 heures, ce qui suggère que le complément est sécrété et utilisé en permanence.

Certains gènes codant pour certaines fractions du complément appartiennent au CMH (chromosome 6, voir plus haut), d'autres sont situées sur des chromosomes variés (1, 5, 9, 11, 12, 19, X...) ; l'étude des fonctions des différentes fractions a surtout été réalisée à partir de malades présentant des déficits congénitaux en telle ou telle fraction.


Les protéines du complément sont normalement sécrétées sous une forme inactive mais peuvent être activées soit par fixation aux Ac formant un complexe Ac-Ag (voie dite classique ou spécifique), soit après contact avec des particules ou des membranes (complexes immuns, toxines, virus, bactéries, parasites, cellules eucaryotes ... : voie alterne ou non spécifique). Se déroule alors une activation en cascade où chaque fraction du complément, une fois activée (souvent par coupure enzymatique de la molécule en deux sous-unités actives enzymatiquement), active à son tour une autre fraction,...et ainsi de suite.

La voie classique d'activation du complément par fixation d'une fraction à l'Ac lui-même fixé sur une Ag (phase de reconnaissance) puis activation en cascade des différentes fractions (toutes les fractions ne sont pas activées à chaque fois...).


Les protéines du complément peuvent se classer, selon leur rôle, en :

  • éléments de reconnaissance (fixation aux Ac)
  • éléments d'activation (fixation sur divers Ag et neutralisation de ces Ag)
  • éléments d'attaque membranaire (ou complexe d'attaque membranaire : dont les éléments activés peuvent s'assembler en un pore capable de lyser des cellules eucaryotes (choc osmotique) ou certaines bactéries (des enzymes du sang comme le lysosyme pénétreraient dans la cellule et dégraderaient la paroi)
  • éléments régulateurs:

Deux rôles essentiels des Ac :
opsonisation (recouvrement des Ag afin de faciliter leur phagocytose)
et
activation du complexe d'attaque membranaire (appartenant au complément).

Ainsi les opsonines dont nous avons parlé lors de la phagocytose sont des éléments qui se fixent sur l'Ag et favorisent la phagocytose. On a donc deux grand groupes de molécules opsonisantes :
- d'une part les Ac qui se fixent sur l'Ag et favorisent la phagocytose par des récepteurs de la membrane de phagocytes à la partie constante des Ac ;
- d'autre part les fractions du complément qui se fixent sur ces Ag (recouvrent leur surface), les neutralisent, attirent les phagocytes et enfin favorisent la phagocytose (éléments de la voie alterne). Une phagocytose avec opsonisation est donc une phagocytose favorisée soit par des molécules spécifiques de l'Ag (Ac) soit non spécifiques (fractions opsonisantes du complément).


Remarque:

Le complément n'est pas au programme en tant que tel et il ne doit être envisagé que comme un élément associé aux Ac. Cependant, d'un point de vue plus général, il me semble intéressant de préciser quels sont les éléments plasmatiques participants à la défense de l'organisme : le complément ne représentant que 5% des protéines plasmatiques. Les trois autres systèmes reconnus sont : les systèmes de coagulation (composé de protéines dont la principale est le fibrinogène, associé aux plaquettes pour former le caillot), le système de contact (ensemble de protéines, parmi lesquelles on peut citer le facteur Hageman, qui interviennent dans l'inflammation notamment) et le système de la fibrinolyse (qui permet la destruction d'un caillot sanguin). Tous ces systèmes de protéines plasmatiques sont bien sûrs reliés entre eux et coordonnés.