Les neurotransmetteurs et les drogues et toxines du système nerveux

Les neurotransmetteurs ou neuromédiateurs sont les substances chimiques synthétisées dans les terminaisons des neurones présynaptiques, stockées habituellement dans les vésicules synaptiques (il peut y en avoir plusieurs dans une vésicule synaptique mais la plupart du temps les cotransmetteurs sont stockés séparément) et libérées dans l'espace intersynaptique pour aller se fixer sur des récepteurs spécifiques de la membrane de cellules postsynaptiques.
On distingue deux grands types de neurotransmetteurs : les neurotransmetteurs à petites molécules et les neuropeptides.  En général les neurotransmetteurs à petites molécules sont impliqués dans des transferts synaptiques rapides discontinus, alors que les neuropeptides tendent à moduler des fonctions synaptiques plus lentes et continues.
Critères expérimentaux pour définir un neurotransmetteur (pour les terminales):
- la substance doit être présente dans le neurone présynaptique
- la libération de la substance doit se faire en réponse à une dépolarisation présynaptique et doit être dépendante du calcium
- il faut qu'il y ait dans la cellule postsynaptique des récepteusr spécifiques pour la substance.    
Les drogues et toxines sont toutes des substances chimiques qui interfèrent avec le signal chimique synaptique.
(source principale de cette page : Neurosciences, Purves et col., 2011, De Boeck, ch 6)

1 - Les neurotransmetteurs à petites molécules

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L'acétylcholine (abrégée en ACh) est peut être le plus connu de tous les neurotransmetteurs car c'est le premier à avoir été identifié. Elle est composée de la choline (alcool aminé que l'on retrouve notamment dans la phosphatidylcholine, phospholipide membranaire) qui se lie à l'acide acétique. Elle est synthétisée dans le cytoplasme à partir de l'acétylcoenzymeA (acétyl-CoA), un élément essentiel du métabolisme qui intervient dans la respiration cellulaire au niveau des mitochondries. Les neurones à acétylcholine sont dits cholinergiques. Chaque vésicule synaptique stocke environ 10.000 molécules d'ACh. C'est par voie de dégradation enzymatique (par l' acétylcholine estérase, AChE, 1ACJ, voir pdb-101  que le neurotransmetteur est détruit dans le fente synaptique (chaque molécule d'AChE dégrade environ 5.000 molécules d'ACh par seconde), et non par recapture.

On trouve ensuite des acides aminés qui ont une fonction locale de neurotransmetteur :  l'aspartate (Asp) , la glycine (Gly) , le glutamate (Glu), ou encore des dérivés d'acides aminés comme l'acide gamma aminobutyrique (GABA).

Des bases de type purine associées en nucléotide comme l'adénosine triphosphate (ATP) peuvent aussi jouer le rôle de neuromédiateur.
Le monoxyde d'azote (NO) est un cas particulier de neurotransmetteur gazeux qui n'est pas stocké dans des vésicules synaptiques, mais est produit lors de l'arrivée du signal électrique présynaptique, est libéré, et agit sur les cellules avoisinantes, même éloignées de quelques dizaines de micromètres.

Les monoamines (ou amines biogènes) forment un groupe important de neuromédiateurs  dérivés de la tyrosine qui est transformée en DOPA (dihydroxyphénylalanine) :
- le groupe des catécholamines :  dopamine ,  noradrénaline (NAdr) et adrénaline (Adr)  qui sont les neurotransmetteurs du système nerveux végétatif (autonome), surtout sympathique;
- la sérotonine (5HT : 5-hydroxytryptamine) du groupe des indolamines, très présente dans le système nerveux central;
- l'histamine du groupe des imidazolamines, qui est aussi une substance qui intervient dans le système immunitaire comme cytokine.

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2 - Les neurotransmetteurs peptidiques



Il existe plus de 100 neurotransmetteurs peptidiques ou neuropeptides - composés d'aa (voir page peptides) - contenant entre 3 et 30 aa.

Dans le système hypothalamo-hypophysaire on connaît la GnRH (voir hormones sexuelles) qui a aussi des propriétées de neurohormone puisqu'elle est transportée par le sang vers les cellules hypophysaires.

Plutôt que des neurotransmetteurs au sens strict, de très nombreux neuropeptides sont des neuromodulateurs, c'est-à-dire qu'ils stimulent ou inhibent la transmission ou l'activité d'autres neurotransmetteurs.
Parmi les plus courants on trouve la substance P (polypeptide de 11 aa de séquence : Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met) qui intervient notamment dans la transmission de la douleur. Vous pouvez visualiser le modèle de la substance P au voisinage de l'un de ses récepteurs (2KSA).
Les enképhalines interviennent aussi dans la modulation de la douleur sous deux formes :
- la Metenképhaline (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) ,
- et la Leuenképhaline (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu).

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3 - Les drogues et toxines agissant sur le système nerveux




Le sarin (gaz neurotoxique), comme de nombreux composés organosphosphorés bloque l'activité de l' acétylcholine estérase (AChE) de la synapse cholinergique (voir 1), ce qui entraîne notamment une paralysie musculaire.
Les récepteurs à l'ACh peuvent aussi être la cible de toxines qui ont d'ailleurs permis de distinguer deux grands types de récepteurs à l'ACh :
- les récepteurs nicotiniques, apellés ainsi parcequ'ils sont bloqués par la nicotine extraite de la feuille de tabac (Nicotiana tabacum), mais ils peuvent aussi être bloqués par d'autres substances comme l'α-bungarotoxine, peptide de 74 aa extrait du venin d'un serpent d'Asie (Bungarus multicinctus), ou encore le curare extrait de la liane Chondodendron tomentosum.
- et les récepteurs muscariniques, bloqués par la muscarine extraite du champignon amanite tue-mouches (Amanita muscaria), mais aussi par l'atropine qui est utilisée pour dilater la pupille.

La strychnine, alcaloïde extrait de la noix vomique Strychnos nux-vomica, est la seule drogue connue qui agisse spécifiquement sur les synapses glycinergiques (dont le neurotransmetteur est la glycine) en bloquant ses récepteurs.

Les drogues psychotropes (qui affectent le psychisme) affectent l'action des neurotransmetteurs appartenant au groupe des monoamines.
On peut citer le groupe des amphétamines dont la première donne son nom au groupe: l'amphétamine, ou encore la metamphétamine. Ce sont des psychostimulants utilisés dans certains troubles dépressifs et qui stimulent la libération de noradrénaline (NAdr) par les terminaisons synaptiques.
La cocaïne, extraite de la noix de coca (la feuille - qui se mâche - en contient très peu) est un puissant psychotrope.
La mescaline est extraite de certains cactus (dits peyotl) ou synthétisée et agit sur les récepteurs à  sérotonine.
Le LSD (diéthylamide de l'acide lysergique) est un hallucinogène puissant artificiel, mais dérivé de composés naturels que l'on trouve dans la moisissure ergot de seigle.
Le revers de l'utilisation des drogues est le phénomène d'addiction (pharmacodépendance en français), trouble persistant du fonctionnement cérébral dans lequel l'usage de la drogue devient impulsif et non contrôlé ce qui conduit à une dépendance physique et psychique. Les substances susceptibles d'entraîner une dépendance sont les opioïdes (type morphine), la cocaïne, les amphétamines, la marijuana, l'alcool et la nicotine.
Les opioïdes extraits du pavot somnifère (Papaver somniferum) contiennent un principe actif : la morphine qui mime les actions des neuropeptides naturels de type enképhalines notamment (voir plus haut) que l'on appelle peptides opioïdes et qui sont souvent situés dans les vésicules synaptiques en même temps que des neurotransmetteurs à petites molécules (comme le GABA et la sérotonine) dont ils modulent l'action et conduisent à un effet sédatif (mais aussi à l'addiction). L'héroïne, ou diacétylmorphine, est fabriquée à partir de la morphine. La méthadone est un opioïde de synthèse utilisé en remplacement de l'héroïne.
Le Cannabis sativa est une plante utilisée en médecine traditionnelle depuis des milliers d'années.  Son principe actif est le Δ9-tétrahydrocannabinnol (THC) dont on sait maintenant fabriquer plusieurs dérivés de synthèse. Le groupe des cannabinoïdes contient par exemple le cannabidiol ou le cannabinol. Les récepteurs aux cannabinoïdes, notamment le récepteur CB1, présentent une répartition inégale dans les populations tant au niveau de la localisation des récepteurs que de leur nombre.
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